Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Léčba ALS rapamycinem (RAP-ALS)

9. srpna 2022 aktualizováno: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Rapamycin (Sirolimus) Léčba amyotrofické laterální sklerózy

V posledních letech výzkum poukázal na potenciální mechanismy patogeneze u ALS včetně nedostatečné degradace abnormálně akumulovaných proteinů uvnitř motorických neuronů a nevyvážené funkce imunitního systému vedoucí k převaze neurotoxické funkce nad neuroprotekcí. Tyto dva mechanismy přispívají k progresi ALS, a proto představují důležité terapeutické cíle pro modifikaci exprese onemocnění.

V klinické studii fáze II se výzkumníci zaměřují na studium biologické odpovědi u ALS léčených Rapamycinem, aby získali prediktivní informace pro rozsáhlejší studii.

Osm italských center zaregistruje 63 pacientů; léčba bude pro pacienty a lékaře dvojitě zaslepená a bude trvat 18 týdnů. Sledování bude probíhat po dobu 36 měsíců (celková délka: 54 týdnů).

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie fáze II pro lidi s ALS.

Cílem je studovat biologický a klinický účinek Rapamycinu (ve dvou různých dávkách) vedle Riluzolu na pacienty s ALS prostřednictvím srovnání s pacienty léčenými Riluzolem a placebem.

Ukázalo se, že rapamycin zvyšuje degradaci proteinů, a to bylo spojeno s prospěšnými účinky v modelech neurodegenerace. Jeho imunomodulační účinky jsou také dobře známé, zejména schopnost potlačit zánětlivé neurotoxické reakce zprostředkované T buňkami. Protože ALS je charakterizována heterogenní patologií a akumulací proteinů, někteří pacienti mohou reagovat na terapie, které urychlují clearance abnormálně nahromaděných proteinových agregátů a zároveň potlačují neurotoxické imunitní prvky.

Předměty budou zapsány ve 3 skupinách po 21 předmětech; léčba bude pro pacienty a lékaře dvojitě zaslepená a bude trvat 18 týdnů. Aktivní léčba bude zahrnovat perorální Rapamycin v různých dávkách: Rapamycin 1 mg/m2/den nebo Rapamycin 2 mg/m2/den. Rapamycin bude podáván nalačno, ráno, jednou denně. Hladiny rapamycinu budou měřeny (HPLC), aby se zabránilo toxicitě (>15 ng/ml), ale ošetřující neurologové nebudou mít přístup k údajům z krevních laboratoří. Dávky budou odpovídajícím způsobem upraveny a falešné úpravy budou provedeny také ve skupině s placebem. Sledování po léčbě bude 36 týdnů. Celkově bude studie trvat 24 měsíců. Pro sledování nežádoucích účinků bude před užitím Rapamycinu/placeba provedeno vyšetření a rutinní laboratorní práce (počet buněk, profil lipidů a proteinů, funkce ledvin a jater, C reaktivní protein). Nerutinní laboratorní studie zahrnují kvantifikaci a charakterizaci Tregs, fenotypu lymfocytů, mTOR (savčí cíl rapamycinu) aktivace downstream dráhy v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC), inflammasomových složek v PBMC a produkci prozánětlivých cytokinů v monocytech, periferních biomarkerech. Cerebrospinální mok (CSF) bude odebrán na začátku léčby a v 18. týdnu k měření neurofilament a k dávkování Rapamycinu, aby se zjistilo, zda lze v centrálním nervovém systému (CNS) nalézt dostatečné hladiny Rapamycinu.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

63

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Itálie
      • Genova, Itálie
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, Itálie
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, Itálie
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, Itálie
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, Itálie, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, Itálie
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, Itálie
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, Itálie
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let až 71 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacient s diagnózou laboratorně podporované, klinicky „pravděpodobné“ nebo „definitivní“ amyotrofické laterální sklerózy podle revidovaných kritérií El Escorial (Brooks, 2000)
  • Rodinná nebo sporadická ALS
  • Pacientky nebo pacientky ve věku od 18 do 75 let
  • Doba trvání onemocnění od nástupu příznaků není delší než 18 měsíců při screeningové návštěvě
  • Pacient léčený stabilní dávkou Riluzolu (100 mg/den) po dobu nejméně 30 dnů před screeningem
  • Pacienti s hmotností > 50 kg a BMI ≥ 18
  • Pacient s FVC ≥ 70 % předpokládané normální hodnoty pro pohlaví, výšku a věk při screeningové návštěvě
  • Pacient schopný a ochotný dodržovat studijní postupy podle protokolu
  • Pacient schopen porozumět a poskytnout informovaný souhlas při screeningové návštěvě před jakýmikoli procedurami specifickými pro protokol
  • Používání účinné antikoncepce pro muže i ženy

Kritéria vyloučení:

  • Před použitím sirolimu
  • Předchozí alergie/citlivost na sirolimus nebo makrolidy
  • Jakákoli zdravotní porucha, kvůli které by byla imunosuprese kontraindikována, včetně mimo jiné akutních infekcí vyžadujících antibiotika, pacientů se známou diagnózou HIV, tuberkulózy, infekce hepatitidou B nebo C nebo malignitou v anamnéze
  • Závažná komorbidita (srdce, ledvin, jaterní selhání), autoimunitní onemocnění nebo jakýkoli typ intersticiálního plicního onemocnění
  • bílé krvinky
  • Pacient, který podstoupil neinvazivní ventilaci, tracheotomii a/nebo gastrostomii
  • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
  • Účast na farmakologických studiích během posledních 30 dnů před screeningem
  • Pacienti se známou mutací superoxiddismutázy 1 (SOD1) nebo s familiární ALS a rodinný příslušník nesoucí mutaci SOD1.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Komparátor placeba: placebo
Pacienti zařazení do této větve budou užívat Riluzol jako obvykle + tablety s placebem
Lék: Placebo perorální tableta
tablety obsahující rapamycin/placebo budou podávány na základě tělesného povrchu a upraveny s ohledem na dávku rapamycinu v plazmě
Aktivní komparátor: Rapamycin 1 mg/m2
Pacienti zařazení do této větve budou užívat Riluzol jako obvykle + tablety odpovídající dávce Rapamycinu 1 mg/m2/den
Lék: Placebo perorální tableta
tablety obsahující rapamycin/placebo budou podávány na základě tělesného povrchu a upraveny s ohledem na dávku rapamycinu v plazmě
Lék: Rapamycin
tablety obsahující rapamycin/placebo budou podávány na základě tělesného povrchu a upraveny s ohledem na dávku rapamycinu v plazmě
Ostatní jména:
  • Rapamune
Aktivní komparátor: Rapamycin 2 mg/m2
Pacienti zařazení do této větve budou užívat Riluzol jako obvykle + tablety odpovídající dávce Rapamycinu 2 mg/m2/den
Lék: Rapamycin
tablety obsahující rapamycin/placebo budou podávány na základě tělesného povrchu a upraveny s ohledem na dávku rapamycinu v plazmě
Ostatní jména:
  • Rapamune

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Číslo T-reg
Časové okno: srovnání mezi výchozím stavem a koncem léčby (18. týden)
Podíl pacientů vykazujících pozitivní odpověď (považovanou za zvýšení Treg alespoň o 30 %), srovnání výchozí hodnoty a konce léčby mezi ramenem Rapamycinu a placeba
srovnání mezi výchozím stavem a koncem léčby (18. týden)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra přežití bez tracheostomie
Časové okno: Až do 54. týdne
Celkové přežití od randomizace do data úmrtí nebo tracheostomie
Až do 54. týdne
Počet závažných nežádoucích příhod (SAE) a AE v placebové a léčebné větvi
Časové okno: V 18. a 54. týdnu
Bezpečnost a snášenlivost rapamycinu u kohorty pacientů s ALS
V 18. a 54. týdnu
Schopnost rapamycinu procházet hematoencefalickou bariérou
Časové okno: V týdnu 18
Dávkování HPLC-MS (hmotnostní spektrometrie) Rapamycinu v mozkomíšním moku u placeba a léčebné větve bude provedeno na konci léčby
V týdnu 18
Účinnost rapamycinu při inhibici dráhy Mtor
Časové okno: V týdnu 8-18-30-54
Hodnocení fosforylace ribozomálního proteinu S6 (S6RP) srovnání ramen Rapamycinu a ramene s placebem
V týdnu 8-18-30-54
Změny v aktivačních a naváděcích schopnostech různých subpopulací T, B, přirozených zabíječů (NK) buněk
Časové okno: Na začátku a v týdnu 8-18-30-54
Změna od výchozího stavu ke každému časovému bodu (týden 8, 18, 30 a 54) aktivačních a naváděcích schopností různých subpopulací T, B, NK buněk ve srovnání ramen s rapamycinem a ramenem s placebem.
Na začátku a v týdnu 8-18-30-54
Změny neurofilament CSF
Časové okno: Základní stav a týden 18
Změny hladin neurofilament v mozkomíšním moku od výchozího stavu do 18. týdne v rameni s léčbou a placebem
Základní stav a týden 18
Změny krevních biomarkerů
Časové okno: Výchozí stav, týden 8-18-30-54
Změny hladin neurofilament a vitaminu D od výchozího stavu do týdne 8-18-30,54 v rameni s léčbou a placebem
Výchozí stav, týden 8-18-30-54
Změny zánětlivého stavu vyvolané rapamycinem
Časové okno: Výchozí stav a týden 8-18-30-54
Změny od výchozí hodnoty ke každému časovému bodu (týden 8, 18, 30 a 54) v zánětlivém stavu (cytokiny a buňky) (molekulární analýza inflammasomového systému) srovnání ramen Rapamycinu a ramene s placebem
Výchozí stav a týden 8-18-30-54
Změny funkční hodnotící stupnice amyotrofické laterální sklerózy (ALSFRS) – revidovány
Časové okno: Až do 54. týdne
Změny skóre ALSFRS-R od výchozího stavu do týdne 4, 8, 12, 18, 30, 42 a týdne 54 v rameni s léčbou a placebem.
Až do 54. týdne
Změny ve vynucené vitální kapacitě (FVC)
Časové okno: Až do 54. týdne
Změny ve skóre FVC od výchozího stavu do týdne 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 v rameni s léčbou a placebem.
Až do 54. týdne
Změna kvality života
Časové okno: Od výchozího stavu do týdne 8, 18, 30 a týdne 54
Změny v dotazníku pro hodnocení amyotrofické laterální sklerózy (ALSAQ-40) od výchozího stavu do týdne 8, 18, 30 a týdne 54 v placebové a léčebné větvi
Od výchozího stavu do týdne 8, 18, 30 a týdne 54

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Spolupracovníci

University of Padova
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
University of Turin, Italy
Fondazione Salvatore Maugeri
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy
Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda
University of Modena and Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carita

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

19. září 2017

Primární dokončení (Aktuální)

15. prosince 2020

Dokončení studie (Aktuální)

15. února 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

8. listopadu 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

27. listopadu 2017

První zveřejněno (Aktuální)

2. prosince 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

11. srpna 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

9. srpna 2022

Naposledy ověřeno

1. srpna 2022

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • RAP-ALS

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Ne

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Placebo perorální tableta

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Italy

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit