Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Лечение рапамицином БАС (RAP-ALS)

9 августа 2022 г. обновлено: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Рапамицин (сиролимус) для лечения бокового амиотрофического склероза

Исследования последних лет выявили потенциальные механизмы патогенеза БАС, в том числе отсутствие деградации аномально накопленных белков внутри двигательных нейронов и несбалансированную функцию иммунной системы, приводящую к преобладанию нейротоксической функции над нейропротективной. Эти два механизма способствуют прогрессированию БАС, следовательно, представляют собой важные терапевтические мишени для изменения выраженности заболевания.

В рамках фазы II клинических испытаний исследователи стремятся изучить биологический ответ при БАС на лечение рапамицином, чтобы получить прогностическую информацию для более крупного исследования.

Восемь итальянских центров примут 63 пациента; лечение будет двойным слепым для пациентов и врачей и продлится 18 недель. Последующее наблюдение будет проводиться в течение 36 месяцев (общая продолжительность: 54 недели).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое клиническое исследование фазы II для людей с БАС.

Цель состоит в том, чтобы изучить биологический и клинический эффект рапамицина (в двух разных дозах) в дополнение к рилузолу у пациентов с БАС путем сравнения с пациентами, получавшими рилузол и плацебо.

Было показано, что рапамицин усиливает деградацию белков, и это было связано с положительными эффектами в моделях нейродегенерации. Его иммуномодулирующие эффекты также хорошо известны, особенно способность подавлять воспалительные нейротоксические реакции, опосредованные Т-клетками. Поскольку БАС характеризуется гетерогенной патологией и накоплением белка, некоторые пациенты могут реагировать на терапию, которая ускоряет клиренс аномально накопленных белковых агрегатов, подавляя при этом нейротоксические иммунные элементы.

Субъекты будут зачислены в 3 группы по 21 предмету; лечение будет двойным слепым для пациентов и врачей и продлится 18 недель. Активное лечение будет включать пероральный прием рапамицина в различных дозах: рапамицин 1 мг/м2/день или рапамицин 2 мг/м2/день. Рапамицин будет вводиться натощак, утром, один раз в день. Уровни рапамицина будут измеряться (ВЭЖХ), чтобы избежать токсичности (> 15 нг / мл), но лечащие неврологи не будут иметь доступа к лабораторным данным крови. Дозировки будут скорректированы соответствующим образом, а ложные корректировки будут также сделаны в группе плацебо. Последующее наблюдение после лечения составит 36 недель. Глобально исследование продлится 24 месяца. Для мониторинга нежелательных явлений перед приемом рапамицина/плацебо будут проводиться осмотры и рутинные лабораторные исследования (количество клеток, профиль липидов и белков, функция почек и печени, С-реактивный белок). Нестандартные лабораторные исследования включают количественную оценку и характеристику Treg, фенотип лимфоцитов, активацию нижестоящего пути mTOR (мишень млекопитающих для рапамицина) в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), компоненты воспаления в PBMC и продукцию провоспалительных цитокинов в моноцитах, периферические биомаркеры. Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) будет взята на исходном уровне и на 18-й неделе для измерения нейрофиламентов и дозировки рапамицина, чтобы понять, можно ли обнаружить достаточные уровни рапамицина в центральной нервной системе (ЦНС).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

63

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
      • Genova, Италия
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, Италия
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, Италия
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, Италия
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, Италия, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, Италия
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, Италия
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, Италия
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 71 год (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациент с лабораторно подтвержденным, клинически «вероятным» или «определенным» боковым амиотрофическим склерозом в соответствии с пересмотренными критериями Эль-Эскориала (Brooks, 2000).
  • Семейный или спорадический БАС
  • Пациенты женского или мужского пола в возрасте от 18 до 75 лет
  • Длительность заболевания от появления симптомов не более 18 месяцев на момент скринингового визита
  • Пациент, получавший стабильную дозу рилузола (100 мг/день) в течение как минимум 30 дней до скрининга
  • Пациенты с массой тела > 50 кг и ИМТ ≥18
  • Пациент с ФЖЕЛ ≥ 70 % от ожидаемого нормального значения для пола, роста и возраста на скрининговом визите
  • Пациент может и желает соблюдать процедуры исследования в соответствии с протоколом
  • Пациент, способный понимать и способный дать информированное согласие во время скринингового визита перед любыми процедурами, специфичными для протокола
  • Использование эффективных средств контрацепции как для мужчин, так и для женщин

Критерий исключения:

  • Предшествующее использование сиролимуса
  • Предшествующая аллергия/чувствительность к сиролимусу или макролидам
  • Любое заболевание, при котором противопоказана иммуносупрессия, включая, помимо прочего, острые инфекции, требующие назначения антибиотиков, пациентов с установленным диагнозом ВИЧ, туберкулеза, гепатита В или С или злокачественных новообразований в анамнезе.
  • Тяжелые сопутствующие заболевания (сердечная, почечная, печеночная недостаточность), аутоиммунные заболевания или любой тип интерстициального заболевания легких
  • белые кровяные клетки
  • Пациент, перенесший неинвазивную вентиляцию легких, трахеотомию и/или гастростому
  • Женщины, которые беременны или кормят грудью
  • Участие в фармакологических исследованиях в течение последних 30 дней до скрининга
  • Пациенты с известной мутацией супероксиддисмутазы 1 (SOD1) или с семейным БАС и член семьи, несущий мутацию SOD1.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: плацебо
Пациенты, отнесенные к этой группе, будут принимать Рилузол как обычно + таблетки плацебо.
Лекарство: Таблетка для приема внутрь плацебо
таблетки, содержащие рапамицин/плацебо, будут вводиться в зависимости от площади поверхности тела и корректироваться с учетом дозы рапамицина в плазме.
Активный компаратор: Рапамицин 1 мг/м2
Пациенты, отнесенные к этой группе, будут принимать рилузол как обычно + таблетки, соответствующие дозе рапамицина 1 мг/м2/день.
Лекарство: Таблетка для приема внутрь плацебо
таблетки, содержащие рапамицин/плацебо, будут вводиться в зависимости от площади поверхности тела и корректироваться с учетом дозы рапамицина в плазме.
Лекарство: Рапамицин
таблетки, содержащие рапамицин/плацебо, будут вводиться в зависимости от площади поверхности тела и корректироваться с учетом дозы рапамицина в плазме.
Другие имена:
  • Рапамун
Активный компаратор: Рапамицин 2 мг/м2
Пациенты, отнесенные к этой группе, будут принимать рилузол как обычно + таблетки, соответствующие дозе рапамицина 2 мг/м2/день.
Лекарство: Рапамицин
таблетки, содержащие рапамицин/плацебо, будут вводиться в зависимости от площади поверхности тела и корректироваться с учетом дозы рапамицина в плазме.
Другие имена:
  • Рапамун

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Т-рег номер
Временное ограничение: сравнение между исходным уровнем и концом лечения (неделя 18)
Доля пациентов с положительным ответом (рассматриваемым как увеличение уровня Treg не менее чем на 30%), сравнивая исходный уровень и конец лечения в группах рапамицина и плацебо.
сравнение между исходным уровнем и концом лечения (неделя 18)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без трахеостомии
Временное ограничение: До 54 недели
Общая выживаемость с момента рандомизации до даты смерти или трахеостомии
До 54 недели
Количество серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и НЯ в группах плацебо и лечения
Временное ограничение: На 18 и 54 неделе
Безопасность и переносимость рапамицина у пациентов с БАС
На 18 и 54 неделе
Способность рапамицина проходить через гематоэнцефалический барьер
Временное ограничение: На 18 неделе
ВЭЖХ-МС (масс-спектрометрия) дозировка рапамицина в спинномозговой жидкости в группе плацебо и группе лечения будет проводиться в конце лечения.
На 18 неделе
Эффективность рапамицина в ингибировании пути Mtor
Временное ограничение: На неделе 8-18-30-54
Оценка фосфорилирования рибосомного белка S6 (S6RP) при сравнении групп рапамицина и группы плацебо
На неделе 8-18-30-54
Изменения в способности активации и самонаведения различных субпопуляций Т, В, естественных киллеров (NK) клеток
Временное ограничение: Исходно и на 8-18-30-54 неделе
Изменение от исходного уровня до каждой временной точки (8, 18, 30 и 54 неделя) возможностей активации и самонаведения различных субпопуляций Т, В, NK-клеток при сравнении групп рапамицина и группы плацебо.
Исходно и на 8-18-30-54 неделе
Изменения нейрофиламентов спинномозговой жидкости
Временное ограничение: Исходный уровень и 18 неделя
Изменения уровней нейрофиламентов в спинномозговой жидкости по сравнению с исходным уровнем до 18-й недели в группах лечения и плацебо.
Исходный уровень и 18 неделя
Изменения биомаркеров крови
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 8-18-30-54
Изменения уровней нейрофиламентов и витамина D по сравнению с исходным уровнем на 8-18-30,54 неделе в группах лечения и плацебо
Исходный уровень, неделя 8-18-30-54
Рапамицин-индуцированные изменения воспалительного статуса
Временное ограничение: Исходный уровень и неделя 8-18-30-54
Изменения от исходного уровня до каждой временной точки (8, 18, 30 и 54 неделя) воспалительного статуса (цитокины и клетки) (молекулярный анализ воспалительной системы) при сравнении групп рапамицина и группы плацебо
Исходный уровень и неделя 8-18-30-54
Изменения в шкале функциональной оценки бокового амиотрофического склероза (ALSFRS) - пересмотренная версия
Временное ограничение: До 54 недели
Показатель ALSFRS-R изменяется по сравнению с исходным уровнем на 4, 8, 12, 18, 30, 42 и 54 неделе в группах лечения и плацебо.
До 54 недели
Изменения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)
Временное ограничение: До 54 недели
Изменения показателя ФЖЕЛ от исходного уровня до недель 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 в группах лечения и плацебо.
До 54 недели
Изменение качества жизни
Временное ограничение: От исходного уровня до 8, 18, 30 и 54 недель
Изменения в опроснике для оценки бокового амиотрофического склероза (ALSAQ-40) по сравнению с исходным уровнем на 8, 18, 30 и 54 неделе в группах плацебо и лечения
От исходного уровня до 8, 18, 30 и 54 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Соавторы

University of Padova
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
University of Turin, Italy
Fondazione Salvatore Maugeri
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy
Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda
University of Modena and Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carita

Следователи

  • Главный следователь: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

19 сентября 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 декабря 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

15 февраля 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 ноября 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 ноября 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

2 декабря 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 августа 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 августа 2022 г.

Последняя проверка

1 августа 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • RAP-ALS

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Боковой амиотрофический склероз

Клинические исследования Таблетка для приема внутрь плацебо

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Estonia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться