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Rapamycin-Behandlung für ALS (RAP-ALS)

9. August 2022 aktualisiert von: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Rapamycin (Sirolimus) Behandlung für Amyotrophe Lateralsklerose

In den letzten Jahren hat die Forschung auf potenzielle Mechanismen der Pathogenese bei ALS hingewiesen, darunter ein fehlender Abbau von abnormal angesammelten Proteinen in Motoneuronen und eine unausgeglichene Funktion des Immunsystems, die zu einer Prävalenz einer neurotoxischen Funktion gegenüber einer Neuroprotektion führt. Diese beiden Mechanismen tragen zum Fortschreiten von ALS bei und stellen daher wichtige therapeutische Ziele dar, um die Krankheitsausprägung zu modifizieren.

Mit einer klinischen Phase-II-Studie wollen die Forscher die biologische Reaktion bei mit Rapamycin behandelter ALS untersuchen, um prädiktive Informationen für eine größere Studie zu erhalten.

Acht italienische Zentren werden 63 Patienten aufnehmen; Die Behandlung ist für Patienten und Ärzte doppelt verblindet und dauert 18 Wochen. Die Nachbeobachtung wird 36 Monate lang durchgeführt (Gesamtdauer: 54 Wochen).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie der Phase II für Menschen mit ALS.

Ziel ist es, die biologische und klinische Wirkung von Rapamycin (in zwei verschiedenen Dosierungen) zusätzlich zu Riluzol auf ALS-Patienten durch Vergleich mit Patienten zu untersuchen, die mit Riluzol und Placebo behandelt wurden.

Es wurde gezeigt, dass Rapamycin den Proteinabbau verstärkt, und dies wurde mit vorteilhaften Wirkungen in Modellen der Neurodegeneration in Verbindung gebracht. Seine immunmodulatorischen Wirkungen sind ebenfalls gut etabliert, insbesondere die Fähigkeit, durch T-Zellen vermittelte entzündliche neurotoxische Reaktionen zu unterdrücken. Da ALS durch eine heterogene Pathologie und Proteinakkumulation gekennzeichnet ist, können einige Patienten auf Therapien ansprechen, die die Beseitigung abnormal angesammelter Proteinaggregate beschleunigen, während neurotoxische Immunelemente unterdrückt werden.

Die Probanden werden in 3 Gruppen von 21 Probanden eingeschrieben; Die Behandlung wird für Patienten und Ärzte doppelt verblindet sein und 18 Wochen dauern. Die aktive Behandlung umfasst orales Rapamycin in verschiedenen Dosierungen: Rapamycin 1 mg/m2/Tag oder Rapamycin 2 mg/m2/Tag. Rapamycin wird morgens einmal täglich schnell verabreicht. Rapamycinspiegel werden gemessen (HPLC), um Toxizität zu vermeiden (>15 ng/ml), aber behandelnde Neurologen haben keinen Zugang zu Blutlabordaten. Die Dosierungen werden entsprechend angepasst und Scheinanpassungen werden auch in der Placebo-Gruppe vorgenommen. Die Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung beträgt 36 Wochen. Weltweit dauert die Studie 24 Monate. Zur Überwachung unerwünschter Ereignisse werden vor der Einnahme von Rapamycin/Placebo Untersuchungen und routinemäßige Laborarbeiten (Zellzahl, Lipid- und Proteinprofil, Nieren- und Leberfunktion, C-reaktives Protein) durchgeführt. Nicht-Routine-Laborstudien umfassen die Quantifizierung und Charakterisierung von Tregs, Lymphozyten-Phänotyp, mTOR (mammilian target of rapamycin) Downstream-Pathway-Aktivierung in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), Inflammasom-Komponenten in PBMC und proinflammatorische Zytokinproduktion in Monozyten, periphere Biomarker. Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) wird zu Studienbeginn und in Woche 18 entnommen, um Neurofilamente zu messen und Rapamycin zu dosieren, um zu verstehen, ob ausreichende Rapamycinspiegel im Zentralnervensystem (ZNS) gefunden werden können.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

63

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Genova, Italien
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, Italien
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, Italien
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, Italien
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, Italien, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, Italien
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, Italien
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, Italien
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 73 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patient mit der Diagnose einer laborgestützten, klinisch „wahrscheinlichen“ oder „eindeutigen“ amyotrophen Lateralsklerose gemäß den überarbeiteten Kriterien von El Escorial (Brooks, 2000)
  • Familiäre oder sporadische ALS
  • Weibliche oder männliche Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren
  • Krankheitsdauer ab Beginn der Symptome nicht länger als 18 Monate beim Screening-Besuch
  • Patient, der mindestens 30 Tage vor dem Screening mit einer stabilen Dosis Riluzol (100 mg/Tag) behandelt wurde
  • Patienten mit einem Gewicht > 50 kg und einem BMI ≥ 18
  • Patient mit einem FVC ≥ 70 % des vorhergesagten Normalwerts für Geschlecht, Größe und Alter beim Screening-Besuch
  • Der Patient ist in der Lage und willens, die Studienverfahren gemäß Protokoll einzuhalten
  • Der Patient ist in der Lage zu verstehen und in der Lage zu sein, beim Screening-Besuch vor allen protokollspezifischen Verfahren eine Einverständniserklärung abzugeben
  • Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung sowohl für Männer als auch für Frauen

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige Anwendung von Sirolimus
  • Vorherige Allergie/Empfindlichkeit gegenüber Sirolimus oder Makroliden
  • Jede medizinische Störung, die eine Immunsuppression kontraindiziert machen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute Infektionen, die Antibiotika erfordern, Patienten mit bekannter HIV-Diagnose, Tuberkulose, Hepatitis B- oder C-Infektion oder Malignom in der Anamnese
  • Schwere Komorbiditäten (Herz-, Nieren-, Leberversagen), Autoimmunerkrankungen oder jede Art von interstitieller Lungenerkrankung
  • weiße Blutkörperchen
  • Patient, der sich einer nicht-invasiven Beatmung, Tracheotomie und/oder Gastrostomie unterzogen hat
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen
  • Teilnahme an pharmakologischen Studien innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening
  • Patienten mit bekannter Superoxiddismutase 1 (SOD1)-Mutation oder mit familiärer ALS und einem Familienmitglied, das eine SOD1-Mutation trägt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Patienten, die diesem Arm zugeordnet sind, nehmen Riluzol wie gewohnt + Placebo-Tabletten ein
Arzneimittel: Placebo-Tablette zum Einnehmen
Tabletten, die Rapamycin/Placebo enthalten, werden basierend auf der Körperoberfläche verabreicht und unter Berücksichtigung der Rapamycin-Plasmadosis angepasst
Aktiver Komparator: Rapamycin 1 mg/m2
Patienten, die diesem Arm zugeordnet sind, nehmen Riluzol wie gewohnt + Tabletten ein, die einer Rapamycin-Dosis von 1 mg/m2/Tag entsprechen
Arzneimittel: Placebo-Tablette zum Einnehmen
Tabletten, die Rapamycin/Placebo enthalten, werden basierend auf der Körperoberfläche verabreicht und unter Berücksichtigung der Rapamycin-Plasmadosis angepasst
Arzneimittel: Rapamycin
Tabletten, die Rapamycin/Placebo enthalten, werden basierend auf der Körperoberfläche verabreicht und unter Berücksichtigung der Rapamycin-Plasmadosis angepasst
Andere Namen:
  • Rapamune
Aktiver Komparator: Rapamycin 2 mg/m2
Patienten, die diesem Arm zugeordnet sind, nehmen Riluzol wie gewohnt + Tabletten ein, die einer Rapamycin-Dosis von 2 mg/m2/Tag entsprechen
Arzneimittel: Rapamycin
Tabletten, die Rapamycin/Placebo enthalten, werden basierend auf der Körperoberfläche verabreicht und unter Berücksichtigung der Rapamycin-Plasmadosis angepasst
Andere Namen:
  • Rapamune

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
T-reg-Nummer
Zeitfenster: Vergleich zwischen Baseline und Behandlungsende (Woche 18)
Anteil der Patienten, die ein positives Ansprechen zeigten (wird als Treg-Anstieg von mindestens 30 % angesehen), verglichen mit dem Ausgangswert und dem Behandlungsende zwischen dem Rapamycin- und dem Placebo-Arm
Vergleich zwischen Baseline und Behandlungsende (Woche 18)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Tracheotomiefreie Überlebensrate
Zeitfenster: Bis Woche 54
Gesamtüberleben von der Randomisierung bis zum Todestag oder Tracheostoma
Bis Woche 54
Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) und UEs in den Placebo- und Behandlungsarmen
Zeitfenster: In Woche 18 und 54
Sicherheit und Verträglichkeit von Rapamycin in einer Kohorte von ALS-Patienten
In Woche 18 und 54
Rapamycin hat die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren
Zeitfenster: In Woche 18
Die HPLC-MS (Massenspektrometrie)-Dosierung von Rapamycin im Liquor im Placebo- und Behandlungsarm wird am Ende der Behandlung durchgeführt
In Woche 18
Wirksamkeit von Rapamycin bei der Hemmung des Mtor-Signalwegs
Zeitfenster: In Woche 8-18-30-54
Bewertung der Phosphorylierung des ribosomalen S6-Proteins (S6RP) im Vergleich der Rapamycin-Arme und des Placebo-Arms
In Woche 8-18-30-54
Änderungen der Aktivierungs- und Homing-Fähigkeiten verschiedener T-, B-, natürlicher Killer (NK)-Zell-Subpopulationen
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und in Woche 8-18-30-54
Änderung der Aktivierungs- und Homing-Fähigkeiten verschiedener T-, B-, NK-Zell-Subpopulationen von der Baseline zu jedem Zeitpunkt (Woche 8, 18, 30 und 54) im Vergleich der Rapamycin-Arme und des Placebo-Arms.
Zu Studienbeginn und in Woche 8-18-30-54
Veränderungen in CSF-Neurofilamenten
Zeitfenster: Baseline und Woche 18
Veränderungen der Neurofilamentspiegel im Liquor in den Behandlungs- und Placeboarmen vom Ausgangswert bis Woche 18
Baseline und Woche 18
Veränderungen der Blutbiomarker
Zeitfenster: Baseline, Woche 8-18-30-54
Änderungen der Spiegel von Neurofilamenten und Vitamin D in den Behandlungs- und Placeboarmen vom Ausgangswert bis Woche 8-18-30.54
Baseline, Woche 8-18-30-54
Rapamycin-induzierte Veränderungen des Entzündungsstatus
Zeitfenster: Grundlinie und Woche 8-18-30-54
Veränderungen des Entzündungsstatus (Zytokine und Zellen) (molekulare Analyse des Inflammasom-Systems) vom Ausgangswert zu jedem Zeitpunkt (Woche 8, 18, 30 und 54) im Vergleich zwischen den Rapamycin-Armen und dem Placebo-Arm
Grundlinie und Woche 8-18-30-54
Änderungen der funktionellen Bewertungsskala für amyotrophe Lateralsklerose (ALSFRS) – überarbeitet
Zeitfenster: Bis Woche 54
Der ALSFRS-R-Score ändert sich vom Ausgangswert bis Woche 4, 8, 12, 18, 30, 42 und Woche 54 in den Behandlungs- und Placeboarmen.
Bis Woche 54
Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC)
Zeitfenster: Bis Woche 54
Veränderungen des FVC-Scores vom Ausgangswert bis Woche 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 in den Behandlungs- und Placeboarmen.
Bis Woche 54
Veränderung der Lebensqualität
Zeitfenster: Von der Baseline bis Woche 8, 18, 30 und Woche 54
Veränderungen im Fragebogen zur Beurteilung der Amyotrophen Lateralsklerose (ALSAQ-40) vom Ausgangswert bis Woche 8, 18, 30 und Woche 54, in den Placebo- und Behandlungsarmen
Von der Baseline bis Woche 8, 18, 30 und Woche 54

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Mitarbeiter

University of Padova
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
University of Turin, Italy
Fondazione Salvatore Maugeri
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy
Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda
University of Modena and Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carita

Ermittler

  • Hauptermittler: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

19. September 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. Dezember 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

15. Februar 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. November 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. November 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

2. Dezember 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. August 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. August 2022

Zuletzt verifiziert

1. August 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • RAP-ALS

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Amyotrophe Lateralsklerose

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