L19IL2/L19TNF chez les patients atteints d'un cancer de la peau (IntriNSiC)

Critère d'intégration:

1. La participation des patients à la présente étude est soumise à l'évaluation positive d'un comité interdisciplinaire local des tumeurs, dans le contexte des alternatives de traitement disponibles. Quelle que soit la tumeur (liste des tumeurs éligibles ci-dessous) le tumor board interdisciplinaire local doit considérer qu'une réponse locale à l'injection de L19IL2/L19TNF peut être bénéfique pour le patient, dans le contexte de cette tumeur et des opportunités thérapeutiques disponibles, bénéfice défini par l'un ou l'autre des objectifs suivants : (1) éviter une intervention chirurgicale jugée difficile ou mutilante ou (2) comme traitement néoadjuvant ayant pour objectif de permettre une intervention chirurgicale jugée initialement impossible, ou de faciliter une intervention chirurgicale jugée difficile ou mutilante, ou de sécuriser une intervention chirurgicale jugée incertaine ou (3) comme traitement de rattrapage pour contrôler une tumeur qui s'est avérée résistante aux alternatives thérapeutiques ou (4) comme traitement palliatif améliorant le confort du patient.
2. Le patient doit avoir au moins une tumeur cutanée qui se prête à une injection intratumorale.
3. Toutes les tumeurs doivent être confirmées histologiquement avant le traitement.

4. Les patients atteints de tumeurs cutanées éligibles à la présente étude comprennent :

   • Patients atteints de CBC avec des lésions difficiles à traiter : tel que défini par le système de stadification opérationnel de l'EADO (stades IIa à IIIb) [1]. Les patients doivent soit (i) avoir déjà reçu, soit (ii) avoir évolué après, soit (iii) être résistants à, ou (iv) ne pas être candidats à tous les traitements alternatifs possibles, y compris notamment le recours ou le réemploi de la chirurgie, la radiothérapie , inhibiteurs de hedgehog.

   • Patients atteints de CSCc non métastatique :

     • soit un CEC avancé pour lequel une simple exérèse chirurgicale est difficile ou impossible, soit
     • CEC commun à haut risque de récidive, pour lequel la chirurgie seule est jugée incertaine par le tumor board, selon les recommandations interdisciplinaires EADO/EORTC [2]. Les patients doivent soit (i) avoir déjà reçu, soit (ii) avoir évolué après, soit (iii) être résistants à, ou (iv) ne pas être candidats à tous les traitements alternatifs possibles, y compris notamment le recours ou le réemploi de la chirurgie, la radiothérapie , cetuximab et/ou d'autres inhibiteurs du point de contrôle anti-PD1.
   • KA : particulièrement lorsque l'exérèse chirurgicale est considérée comme trop mutilante pour ce type de tumeur
   • MCC : en particulier lorsque soit la tumeur primitive est considérée comme non résécable, soit les métastases cutanées ou la rechute locale sont principalement ou secondairement résistantes aux anti-PD1 (progression sous anti-PD1). Les patients doivent soit (i) avoir déjà reçu, soit (ii) avoir évolué après, soit (iii) être résistants à, ou (iv) ne pas être candidats à tous les traitements alternatifs possibles, y compris notamment le recours ou le réemploi de la chirurgie, la radiothérapie , et/ou tout inhibiteur de point de contrôle anti-PD1.
   • CTCL : Stade tumoral des sous-types de Mycosis fungoides résistants aux traitements systémiques usuels. Afin de valider le premier critère d'inclusion de cet essai, le tumor board tiendra compte du fait que le traitement à l'étude se veut uniquement une thérapie locale palliative et ne peut concurrencer une stratégie générale efficace, le cas échéant.
   • SK : SK classique ou endémique, histologiquement confirmé, en particulier lorsque la réponse locale peut être considérée comme un avantage fonctionnel ou cosmétique. Afin de valider le premier critère d'inclusion de cet essai, le tumor board tiendra compte du fait que le traitement à l'étude se veut uniquement une thérapie locale palliative et ne peut concurrencer une stratégie générale efficace, le cas échéant.
   • MATS : MATS avancé ou réfractaire.
5. - Les sujets doivent avoir une maladie radiographiquement ou cliniquement mesurable, définie comme au moins une lésion injectable de ≥ 10 mm de diamètre dans au moins 1 dimension, ou un agrégat de lésions injectables qui mesure ≥ 10 mm de diamètre dans au moins 1 dimension.
6. Les sujets doivent être capables et disposés à subir des biopsies en série des lésions injectées et, le cas échéant et cliniquement faisable, des lésions non injectées.
7. Patients masculins ou féminins à partir de 18 ans.
8. Statut de performance ECOG/Statut de performance OMS ≤ 1.
9. Hémoglobine > 10,0 g/dL.
10. Plaquettes > 100 x 109/L.
11. ALT et AST, GGT et Lipase ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
12. Créatinine sérique < 1,5 x LSN et GFR > 60 mL/min.
13. Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement antérieur doivent avoir été résolus selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE v. 5.0) Grade ≤ 1, sauf indication contraire.
14. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir des résultats de test de grossesse négatifs lors du dépistage. WOCBP doit utiliser, depuis le dépistage jusqu'à trois mois après la dernière administration du médicament à l'étude, des méthodes de contraception hautement efficaces, telles que définies par les "Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques" émises par le groupe de facilitation des essais cliniques des chefs des agences médicales et qui comprennent, par exemple, la contraception hormonale à base de progestérone seule ou combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation, les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération d'hormones intra-utérines, l'occlusion tubaire bilatérale, le partenaire vasectomisé.
15. Les patients masculins avec des partenaires WOCBP doivent accepter d'utiliser simultanément deux méthodes de contraception acceptables (c'est-à-dire gel spermicide plus préservatif) depuis le dépistage jusqu'à trois mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
16. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Type de cancer antérieur ou concomitant distinct des cancers évalués dans cette étude, à l'exception de tout autre cancer traité de manière curative ≥ 2 ans avant l'entrée dans l'étude. Les patients souffrant d'un cSCC post-transplantation d'organe ou les patients atteints d'un cSCC avec une leucémie lymphoïde chronique concomitante sont exclus de l'étude.
2. Antécédents de chimiothérapie topique ou systémique, d'immunothérapie ou de radiothérapie sur les sites tumoraux dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude.
3. Présence d'infections bactériennes ou virales graves actives ou d'une autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec l'étude. En particulier, un test documenté pour le VIH, le VHB, le VHC et le Covid-19 excluant l'infection active est nécessaire.

4. Fonctions cardiocirculatoires altérées en raison de l'une des conditions suivantes :

   1. Antécédents au cours de la dernière année de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris infarctus du myocarde, angor instable ou stable sévère.
   2. Arythmies cardiaques insuffisamment contrôlées, y compris la fibrillation auriculaire.
   3. Insuffisance cardiaque (> Grade II, critères de la New York Heart Association (NYHA)).
   4. Toute anomalie observée au cours des examens ECG et échocardiogramme de base qui sont considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur.
   5. Hypertension non contrôlée.
   6. Maladie vasculaire périphérique ischémique (grade IIb-IV).
5. Anévrismes artériels connus.
6. RIN > 3.
7. Coagulopathie ou trouble hémorragique non contrôlé connu.
8. Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.
9. Insuffisance respiratoire modérée à sévère.
10. Maladie auto-immune active.
11. Le patient nécessite ou prend des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs à long terme. L'utilisation limitée de corticostéroïdes pour traiter ou prévenir les réactions d'hypersensibilité aiguë et l'asthme/BPCO n'est pas considérée comme un critère d'exclusion.
12. Antécédents connus d'allergie à l'IL2, au TNF ou à d'autres protéines/peptides/anticorps humains.
13. Grossesse ou allaitement.
14. Rétinopathie diabétique sévère.
15. Récupération d'un traumatisme majeur, y compris la chirurgie, dans les 4 semaines précédant l'inscription.
16. Patient présentant une immunosuppression sévère iatrogène ou pathologique.
17. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraver le respect du protocole d'étude.