Traitement du syndrome des jambes sans repos avec l'antagoniste de l'hypocrétine Suvorexant

Le syndrome des jambes sans repos/maladie de Willis-Ekbom (RLS/WED) est un trouble neurologique courant caractérisé par la présence d'un besoin impérieux de bouger les jambes, généralement accompagné de dysesthésies1. On estime qu'env. 60 à 75% des patients ressentent ces symptômes juste au coucher et sa principale conséquence est l'insomnie. Le SJSR n'est pas seulement un diagnostic différentiel commun avec l'insomnie primaire, mais indépendamment de cela, c'est aussi l'un des troubles du sommeil les plus courants. Dans les pays occidentaux, la prévalence des formes les plus sévères est d'environ 2 à 3 % de la population adulte générale.

Au cours des dernières années, les agonistes de la dopamine (AD) ont été largement utilisés pour le SJSR/WED. Cependant, on s'inquiète de plus en plus des conséquences à long terme des AD, comme l'augmentation dopaminergique. Cette complication consiste en une augmentation globale de la gravité des symptômes, les symptômes commençant plus tôt dans l'après-midi et s'étendant à des parties du corps auparavant non affectées. Si elle n'est pas arrêtée, l'augmentation peut se transformer en une complication grave, car elle finira par progresser et peut conduire à l'arrêt du traitement. Les études existantes montrent qu'après une période de traitement d'environ 10 ans, soit le temps qui s'est écoulé depuis l'approbation des premiers agonistes DA, la prévalence de l'augmentation approche les 50 %. Mais comme le SJSR est une maladie chronique chez de nombreux patients, il est probable qu'avec des durées de traitement plus longues, le risque d'augmentation augmentera encore. À la lumière de cela, il existe un besoin clinique d'alternatives thérapeutiques aux médicaments dopaminergiques. De plus, un récent document de consensus rédigé par trois organisations d'experts du SJSR recommande de commencer le traitement avec des médicaments autres que les agonistes dopaminergiques.

La physiopathologie du SJSR/WED n'est pas encore claire, mais un certain nombre de découvertes l'associent au métabolisme du fer et à un léger dysfonctionnement dopaminergique. De plus, il n'est même pas clair si le dysfonctionnement dopaminergique joue un rôle causal, un fait qui ajoute des préoccupations supplémentaires concernant l'utilisation des dopaminergiques. Les médicaments aux mécanismes d'action non dopaminergiques ayant montré une efficacité thérapeutique dans le SJSR/WED sont les ligands alpha-2 delta (prégabaline, gabapentine), les opiacés, les benzodiazépines ou la clonidine. Le seul mécanisme commun par lequel ces différents agents pourraient améliorer les symptômes du SJSR est probablement la réduction de l'éveil. En fait, le RLS, même lorsqu'il est modéré, perturbe profondément le sommeil, réduisant les temps de sommeil à 5-6 heures ou moins. Les patients signalent certains problèmes diurnes de vigilance et de clarté cognitive, mais malgré cette réduction des temps de sommeil, les patients non traités ne décrivent pas d'épisodes de somnolence aussi profonds qui surviennent chez des sujets normaux maintenus sur des horaires de sommeil aussi restreints. Il existe apparemment un mécanisme d'alerte compensant partiellement la perte de sommeil. Une telle hyperexcitation ressemble à celle trouvée dans l'insomnie primaire. En effet, les patients SJSR traités par dopaminergiques sur de longues périodes présentent fréquemment un mauvais sommeil malgré l'amélioration des symptômes sensoriels et moteurs.

L'augmentation de l'activité glutamatergique a été discutée comme l'un des mécanismes potentiels conduisant à une augmentation de l'excitation dans le SJSR. Cependant, il est possible que le système hypocrétine puisse également jouer un rôle dans l'apparition d'une hyperexcitation liée au SJSR. Les hypocrétines sont bien connues pour jouer un rôle clé dans la régulation centrale du contrôle moteur et de l'excitation. Deux études principales ont examiné les taux d'hypocrétine chez les patients atteints du SJSR. Une première petite étude a révélé une augmentation des taux d'hypocrétine-1 le soir chez des patients non traités auparavant avec un SJSR d'apparition précoce par rapport aux témoins, mais pas chez ceux traités. Cependant, Stiasny-Kolster et al. n'ont pas été en mesure de reproduire ce résultat, bien que la différence entre les deux études puisse être liée au statut du traitement et à l'utilisation de différentes méthodes d'extraction du liquide céphalo-rachidien (LCR). Aucune preuve n'existe à ce jour dans la littérature concernant l'effet des médicaments antagonistes de l'hypocrétine dans le traitement des symptômes sensoriels et moteurs liés au SJSR. Cependant, des données non publiées ont montré des améliorations non significatives des mouvements périodiques des membres (PLM) pendant le traitement par almorexant.

Cette étude émet l'hypothèse que le traitement des symptômes du SJSR avec l'antagoniste de l'hypocrétine suvorexant pourrait conduire à une amélioration du sommeil ainsi qu'à une amélioration des dysesthésies et des symptômes moteurs (PLM).