Tratamento da Síndrome das Pernas Inquietas com o Antagonista da Hipocretina Suvorexant

A síndrome das pernas inquietas/doença de Willis-Ekbom (SPI/WED) é um distúrbio neurológico comum caracterizado pela presença de uma necessidade urgente de mover as pernas, geralmente acompanhada de disestesias1. Estima-se que aprox. 60-75% dos pacientes apresentam esses sintomas apenas na hora de dormir e sua principal consequência é a insônia. A SPI não é apenas um diagnóstico diferencial comum com a Insônia Primária, mas, independentemente disso, também é um dos distúrbios do sono mais comuns. Nos países ocidentais, a prevalência das formas mais graves é de aproximadamente 2-3% da população adulta em geral.

Nos últimos anos, os agonistas da dopamina (ADs) têm sido amplamente utilizados para RLS/WED. No entanto, há uma preocupação crescente com as consequências a longo prazo dos ADs, como o aumento dopaminérgico. Essa complicação consiste em um aumento geral na gravidade dos sintomas, com sintomas começando no início da tarde e se expandindo para partes do corpo não afetadas anteriormente. Se não for interrompido, o aumento pode evoluir para uma complicação grave, pois eventualmente irá progredir e pode levar à interrupção do tratamento. Os estudos existentes mostram que após um período de tratamento de aproximadamente 10 anos, que é o tempo decorrido desde a aprovação dos primeiros agonistas DA, a prevalência de potencialização se aproxima de 50%. Mas como a SPI é uma doença crônica em muitos pacientes, é provável que, com tempos de tratamento mais longos, o risco de aumento aumente ainda mais. À luz disso, há uma necessidade clínica de alternativas de tratamento às drogas dopaminérgicas. Além disso, um documento de consenso recente de três organizações especializadas em SPI recomenda que o tratamento comece com outras drogas além dos agonistas dopaminérgicos.

A fisiopatologia da RLS/WED ainda não está clara, mas vários achados a relacionam ao metabolismo do ferro e a uma leve disfunção dopaminérgica. Além disso, não está claro se a disfunção dopaminérgica desempenha um papel causal, fato que acrescenta preocupações adicionais sobre o uso de dopaminérgicos. Drogas com mecanismos de ação não dopaminérgicos que demonstraram eficácia terapêutica para RLS/WED são ligantes alfa-2 delta (pregabalina, gabapentina), opiáceos, benzodiazepínicos ou clonidina. O único mecanismo comum pelo qual esses diferentes agentes podem melhorar os sintomas da SPI é provavelmente a redução da excitação. Na verdade, a SPI, mesmo quando moderada, perturba profundamente o sono, reduzindo o tempo de sono para 5-6 horas ou menos. Os pacientes relatam alguns problemas diurnos com estado de alerta e clareza cognitiva, mas, apesar dessa redução nos tempos de sono, os pacientes não tratados não descrevem esses episódios profundos de sonolência que ocorrem em indivíduos normais mantidos em horários de sono tão restritos. Aparentemente, há algum mecanismo de alerta compensando parcialmente a perda de sono. Essa hiperexcitação se assemelha àquela encontrada na insônia primária. De fato, pacientes com SPI tratados com dopaminérgicos por longos períodos frequentemente apresentam sono ruim, apesar da melhora dos sintomas sensoriais e motores.

O aumento da atividade glutamatérgica tem sido discutido como um dos mecanismos potenciais que levam ao aumento da excitação na SPI. No entanto, é possível que o sistema de hipocretina também desempenhe um papel na causa da hiperexcitação relacionada à SPI. As hipocretinas são bem conhecidas por desempenhar um papel fundamental na regulação central do controle motor e da excitação. Dois estudos principais examinaram os níveis de hipocretina em pacientes com SPI. Um primeiro pequeno estudo encontrou aumento dos níveis noturnos de hipocretina-1 em pacientes não tratados anteriormente com SPI de início precoce quando comparados aos controles, mas não naqueles tratados. No entanto, Stiasny-Kolster et al. não conseguiram replicar esse achado, embora a diferença entre os dois estudos possa estar relacionada ao estado de tratamento e ao uso de diferentes métodos de extração de líquido cefalorraquidiano (LCR). Até o momento, não existe evidência na literatura sobre o efeito das drogas antagonistas da hipocretina no tratamento dos sintomas sensoriais e motores relacionados à SPI. No entanto, dados não publicados mostraram melhorias não significativas dos movimentos periódicos dos membros (PLMs) durante o tratamento com almorexant.

Este estudo levanta a hipótese de que o tratamento dos sintomas da síndrome das pernas inquietas com o antagonista da hipocretina suvorexant pode levar a uma melhora do sono, bem como a uma melhora tanto das disestesias quanto dos sintomas motores (PLMs).