Behandlung des Restless-Legs-Syndroms mit dem Hypocretin-Antagonisten Suvorexant

Das Restless-Legs-Syndrom/Willis-Ekbom-Syndrom (RLS/WED) ist eine häufige neurologische Erkrankung, die durch das Vorhandensein eines Drangs gekennzeichnet ist, die Beine zu bewegen, der gewöhnlich von Dysästhesien begleitet wird1. Es wird geschätzt, dass ca. 60-75 % der Patienten erleben diese Symptome nur vor dem Schlafengehen und die Hauptfolge ist Schlaflosigkeit. RLS ist nicht nur eine häufige Differenzialdiagnose zur Primären Insomnie, sondern unabhängig davon auch eine der häufigsten Schlafstörungen. In den westlichen Ländern liegt die Prävalenz der schwereren Formen bei etwa 2-3 % der allgemeinen erwachsenen Bevölkerung.

In den letzten Jahren wurden Dopaminagonisten (DAs) häufig für RLS/WED verwendet. Es gibt jedoch wachsende Besorgnis über die langfristigen Folgen von DAs, wie z. B. der dopaminergen Augmentation. Diese Komplikation besteht aus einer allgemeinen Zunahme der Symptomschwere, wobei die Symptome früher am Nachmittag beginnen und sich auf zuvor nicht betroffene Körperteile ausdehnen. Wenn sie nicht abgesetzt wird, kann sich die Augmentation zu einer ernsthaften Komplikation entwickeln, da sie schließlich fortschreitet und zum Abbruch der Behandlung führen kann. Bestehende Studien zeigen, dass nach einer Behandlungsdauer von etwa 10 Jahren, also der Zeit, die seit der Zulassung der ersten DA-Agonisten verstrichen ist, die Augmentationsprävalenz fast 50 % beträgt. Da es sich bei RLS aber bei vielen Patienten um eine chronische Erkrankung handelt, ist es wahrscheinlich, dass bei längerer Behandlungsdauer das Augmentationsrisiko noch weiter ansteigt. Vor diesem Hintergrund besteht ein klinischer Bedarf an Behandlungsalternativen zu dopaminergen Arzneimitteln. Darüber hinaus empfiehlt ein aktuelles Konsenspapier von drei RLS-Expertenorganisationen, die Behandlung mit anderen Medikamenten als dopaminergen Agonisten zu beginnen.

Die Pathophysiologie von RLS/WED ist noch nicht klar, aber eine Reihe von Befunden bringen sie mit dem Eisenstoffwechsel und einer leichten dopaminergen Dysfunktion in Verbindung. Darüber hinaus ist nicht einmal klar, ob die dopaminerge Dysfunktion überhaupt eine kausale Rolle spielt, was zusätzliche Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Dopaminergika hinzufügt. Medikamente mit nicht-dopaminergen Wirkmechanismen, die eine therapeutische Wirksamkeit bei RLS/WED gezeigt haben, sind Alpha-2-Delta-Liganden (Pregabalin, Gabapentin), Opiate, Benzodiazepine oder Clonidin. Der einzige gemeinsame Mechanismus, durch den diese verschiedenen Wirkstoffe die RLS-Symptome verbessern könnten, ist wahrscheinlich die Verringerung der Erregung. Tatsächlich stört RLS, selbst wenn es mäßig stark ist, den Schlaf und reduziert die Schlafzeiten auf 5-6 Stunden oder weniger. Die Patienten berichten über einige Tagesprobleme mit Wachsamkeit und kognitiver Klarheit, aber trotz dieser Verringerung der Schlafzeiten beschreiben unbehandelte Patienten nicht solche starken Episoden von Schläfrigkeit, die bei normalen Personen auftreten, die auf solch eingeschränkten Schlafplänen gehalten werden. Offensichtlich gibt es einen Alarmmechanismus, der den Schlafverlust teilweise kompensiert. Eine solche Übererregung ähnelt derjenigen, die bei primärer Schlaflosigkeit gefunden wird. In der Tat zeigen RLS-Patienten, die über lange Zeiträume mit Dopaminergika behandelt wurden, trotz der Verbesserung der sensorischen und motorischen Symptome häufig einen schlechten Schlaf.

Eine erhöhte glutamaterge Aktivität wurde als einer der möglichen Mechanismen diskutiert, die zu einer erhöhten Erregung bei RLS führen. Es ist jedoch möglich, dass das Hypocretin-System auch eine Rolle bei der RLS-bedingten Übererregung spielt. Es ist bekannt, dass Hypocretine eine Schlüsselrolle bei der zentralen Regulation sowohl der motorischen Kontrolle als auch der Erregung spielen. Zwei Hauptstudien haben die Hypocretinspiegel bei RLS-Patienten untersucht. Eine erste kleine Studie fand erhöhte abendliche Hypocretin-1-Spiegel bei zuvor unbehandelten Patienten mit früh einsetzendem RLS im Vergleich zu Kontrollen, aber nicht bei den behandelten. Stiasny-Kolster et al. konnten diesen Befund nicht replizieren, obwohl der Unterschied zwischen beiden Studien mit dem Behandlungsstatus und der Verwendung unterschiedlicher Extraktionsmethoden von Liquor (CSF) zusammenhängen könnte. Bisher gibt es in der Literatur keine Hinweise auf die Wirkung von Hypocretin-Antagonisten bei der Behandlung von RLS-assoziierten sensorischen und motorischen Symptomen. Unveröffentlichte Daten haben jedoch nicht signifikante Verbesserungen der periodischen Gliedmaßenbewegungen (PLMs) während der Behandlung mit Almorexant gezeigt.

Diese Studie stellt die Hypothese auf, dass die Behandlung von RLS-Symptomen mit dem Hypocretin-Antagonisten Suvorexant zu einer Verbesserung des Schlafes sowie zu einer Verbesserung sowohl von Dysästhesien als auch von motorischen Symptomen (PLMs) führen könnte.