Behandeling van het Restless Legs Syndroom met de hypocretine-antagonist Suvorexant

Rustelozebenensyndroom/ziekte van Willis-Ekbom (RLS/WED) is een veel voorkomende neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een aandrang om de benen te bewegen, meestal vergezeld van dysesthesie1. Geschat wordt dat ca. 60-75% van de patiënten ervaart deze symptomen net voor het slapengaan en het belangrijkste gevolg is slapeloosheid. RLS is niet alleen een veelvoorkomende differentiaaldiagnose bij primaire slapeloosheid, maar onafhankelijk hiervan is het ook een van de meest voorkomende slaapstoornissen. In westerse landen is de prevalentie van de meer ernstige vormen ongeveer 2-3% van de algemene volwassen bevolking.

In de afgelopen jaren zijn dopamine-agonisten (DA's) op grote schaal gebruikt voor RLS / WED. Er is echter een groeiende bezorgdheid over de langetermijngevolgen van DA's, zoals dopaminerge augmentatie. Deze complicatie bestaat uit een algehele toename van de ernst van de symptomen, waarbij de symptomen eerder in de middag beginnen en zich uitbreiden naar voorheen onaangetaste delen van het lichaam. Als augmentatie niet wordt gestopt, kan dit een ernstige complicatie worden, aangezien het uiteindelijk zal verergeren en kan leiden tot stopzetting van de behandeling. Bestaande onderzoeken tonen aan dat na een behandelingsperiode van ongeveer 10 jaar, de hoeveelheid tijd die is verstreken sinds de eerste DA-agonisten werden goedgekeurd, de prevalentie van augmentatie de 50% nadert. Maar aangezien RLS bij veel patiënten een chronische ziekte is, is het waarschijnlijk dat met langere behandeltijden het risico op augmentatie nog verder zal toenemen. In het licht hiervan is er een klinische behoefte aan behandelingsalternatieven voor dopaminerge geneesmiddelen. Bovendien raadt een recent consensusdocument van drie RLS-expertorganisaties aan om de behandeling te beginnen met andere geneesmiddelen dan dopaminerge agonisten.

De pathofysiologie van RLS/WED is nog niet duidelijk, maar een aantal bevindingen brengt het in verband met het ijzermetabolisme en met een milde dopaminerge disfunctie. Bovendien is het niet eens duidelijk of de dopaminerge disfunctie überhaupt een oorzakelijke rol speelt, een feit dat extra zorgen baart over het gebruik van dopaminerge middelen. Geneesmiddelen met niet-dopaminerge werkingsmechanismen die therapeutische werkzaamheid voor RLS/WED hebben aangetoond, zijn alfa-2-deltaliganden (pregabaline, gabapentine), opiaten, benzodiazepinen of clonidine. Het enige gemeenschappelijke mechanisme waardoor deze verschillende middelen RLS-symptomen zouden kunnen verbeteren, is waarschijnlijk vermindering van opwinding. In feite verstoort RLS, zelfs als het matig is, de slaap ernstig, waardoor de slaaptijd wordt teruggebracht tot 5-6 uur of minder. Patiënten melden enige problemen overdag met alertheid en cognitieve helderheid, maar ondanks deze vermindering van de slaaptijd beschrijven onbehandelde patiënten niet zulke ernstige episodes van slaperigheid die optreden bij normale proefpersonen die aan zulke beperkte slaapschema's worden gehouden. Er is blijkbaar een waarschuwingsmechanisme dat het slaapverlies gedeeltelijk compenseert. Dergelijke hyperarousal-lijkt op die gevonden in primaire slapeloosheid. Inderdaad, RLS-patiënten die gedurende lange perioden met dopaminerge middelen worden behandeld, vertonen vaak een slechte slaap ondanks de verbetering van sensorische en motorische symptomen.

Verhoogde glutamaterge activiteit is besproken als een van de mogelijke mechanismen die leiden tot verhoogde opwinding bij RLS. Het is echter mogelijk dat het hypocretinesysteem ook een rol speelt bij het veroorzaken van RLS-gerelateerde hyperarousal. Van hypocretines is bekend dat ze een sleutelrol spelen in de centrale regulatie van zowel motorische controle als opwinding. In twee hoofdonderzoeken zijn de hypocretinespiegels bij RLS-patiënten onderzocht. Een eerste kleine studie vond verhoogde hypocretine-1-spiegels in de avond bij niet eerder behandelde patiënten met vroeg beginnende RLS in vergelijking met controles, maar niet bij de behandelde patiënten. Echter, Stiasny-Kolster et al. konden deze bevinding niet repliceren, hoewel het verschil tussen beide onderzoeken verband zou kunnen houden met de behandelingsstatus en met het gebruik van verschillende extractiemethoden van cerebrospinale vloeistof (CSF). Er bestaat tot nu toe geen bewijs in de literatuur met betrekking tot het effect van hypocretine-antagonisten bij de behandeling van RLS-gerelateerde sensorische en motorische symptomen. Niet-gepubliceerde gegevens hebben echter niet-significante verbeteringen van periodieke ledematenbewegingen (PLM's) aangetoond tijdens de behandeling met almorexant.

Deze studie veronderstelt dat behandeling van RLS-symptomen met de hypocretineantagonist suvorexant kan leiden tot een verbetering van de slaap en tot een verbetering van zowel dysesthesieën als motorische symptomen (PLM's).