Behandling av Restless Legs Syndrome med hypokretinantagonisten Suvorexant

Restless legs syndrome/Willis-Ekboms sjukdom (RLS/WED) är en vanlig neurologisk störning som kännetecknas av närvaron av ett behov av att röra på benen, vanligtvis åtföljd av dysestesi1. Man beräknar att ca. 60-75 % av patienterna upplever dessa symtom precis vid sänggåendet och dess främsta konsekvens är sömnlöshet. RLS är inte bara en vanlig differentialdiagnos med primär sömnlöshet, utan oberoende av detta är det också en av de vanligaste sömnstörningarna. I västerländska länder är prevalensen för de mer allvarliga formerna cirka 2-3 % av den allmänna vuxna befolkningen.

Under de senaste åren har dopaminagonister (DA) använts i stor utsträckning för RLS/WED. Men det finns en växande oro för de långsiktiga konsekvenserna av DAs, såsom dopaminerg förstärkning. Denna komplikation består av en övergripande ökning av symtomens svårighetsgrad, med symtom som börjar tidigare på eftermiddagen och expanderar till tidigare opåverkade delar av kroppen. Om den inte stoppas kan augmentationen utvecklas till en allvarlig komplikation, eftersom den så småningom kommer att utvecklas och kan leda till att behandlingen avbryts. Befintliga studier visar att efter en behandlingsperiod på cirka 10 år, vilket är den tid som har förflutit sedan de första DA-agonisterna godkändes, närmar sig förekomsten av augmentation 50 %. Men eftersom RLS är en kronisk sjukdom hos många patienter är det troligt att med längre behandlingstider ökar risken för augmentation ytterligare. Mot bakgrund av detta finns det ett kliniskt behov av behandlingsalternativ till dopaminerga läkemedel. Dessutom rekommenderar en nyligen genomförd konsensusrapport från tre RLS-expertorganisationer att behandling börjar med andra läkemedel än dopaminerga agonister.

Patofysiologin för RLS/WED är ännu inte klar, men ett antal fynd kopplar det till järnmetabolism och till en mild dopaminerg dysfunktion. Dessutom är det inte ens klart om den dopaminerga dysfunktionen överhuvudtaget spelar en orsaksroll, ett faktum som lägger till ytterligare oro för användningen av dopaminerga medel. Läkemedel med icke-dopaminerga verkningsmekanismer som har visat terapeutisk effekt för RLS/WED är alfa-2 delta-ligander (pregabalin, gabapentin), opiater, bensodiazepiner eller klonidin. Den enda vanliga mekanismen genom vilken dessa olika medel kan förbättra RLS-symtom är troligen minskning av upphetsning. Faktum är att RLS även när det är måttligt stör sömnen djupt, vilket minskar sömntiderna till 5-6 timmar eller mindre. Patienter rapporterar vissa dagtidsproblem med vakenhet och kognitiv klarhet, men trots denna minskning av sömntider beskriver obehandlade patienter inte sådana djupa episoder av sömnighet som inträffar för normala försökspersoner som hålls på sådana begränsade sömnscheman. Det finns tydligen någon varningsmekanism som delvis kompenserar för sömnförlusten. Sådan-hyperarousal-liknar den som finns i Primär Insomnia. Faktum är att RLS-patienter som behandlats med dopaminergika under långa perioder ofta uppvisar dålig sömn trots förbättringen av sensoriska och motoriska symtom.

Ökad glutamatergisk aktivitet har diskuterats som en av de potentiella mekanismerna som leder till ökad upphetsning vid RLS. Det är dock möjligt att hypokretinsystemet också kan spela en roll för att orsaka RLS-relaterad hyperarousal. Hypokretiner är välkända för att spela en nyckelroll i den centrala regleringen av både motorisk kontroll och upphetsning. Två huvudstudier har undersökt hypokretinnivåer hos RLS-patienter. En första liten studie fann ökade kvällshypokretin-1-nivåer hos tidigare obehandlade patienter med tidig debut av RLS jämfört med kontroller, men inte hos de behandlade. Emellertid har Stiasny-Kolster et al. kunde inte replikera detta fynd, även om skillnaden mellan båda studierna kunde relateras till behandlingsstatus och till användningen av olika extraktionsmetoder av cerebrospinalvätska (CSF). Det finns hittills inga bevis i litteraturen angående effekten av hypokretinantagonistläkemedel vid behandling av RLS-relaterade sensoriska och motoriska symtom. Emellertid har opublicerade data visat icke-signifikanta förbättringar av periodiska lemrörelser (PLM) under behandling med almorexant.

Denna studie antar att behandling av RLS-symtom med hypokretinantagonisten suvorexant kan leda till en förbättring av sömnen såväl som till en förbättring av både dysestesi och motoriska symtom (PLM).