Tratamiento del síndrome de piernas inquietas con el antagonista de la hipocretina Suvorexant

El síndrome de piernas inquietas/enfermedad de Willis-Ekbom (RLS/WED) es un trastorno neurológico común caracterizado por la presencia de una necesidad imperiosa de mover las piernas, generalmente acompañada de disestesias1. Se estima que aprox. El 60-75% de los pacientes experimentan estos síntomas justo antes de acostarse y su principal consecuencia es el insomnio. El RLS no solo es un diagnóstico diferencial común con el insomnio primario, sino que, independientemente de esto, también es uno de los trastornos del sueño más comunes. En los países occidentales, la prevalencia de las formas más graves es de aproximadamente el 2-3% de la población adulta general.

En los últimos años, los agonistas de la dopamina (DA) se han utilizado ampliamente para RLS/WED. Sin embargo, existe una creciente preocupación por las consecuencias a largo plazo de los DA, como el aumento dopaminérgico. Esta complicación consiste en un aumento general en la severidad de los síntomas, con síntomas que comienzan más temprano en la tarde y se expanden a partes del cuerpo previamente no afectadas. Si no se detiene, el aumento puede convertirse en una complicación grave, ya que eventualmente progresará y puede conducir a la interrupción del tratamiento. Los estudios existentes muestran que tras un periodo de tratamiento de aproximadamente 10 años, que es el tiempo transcurrido desde que se aprobaron los primeros agonistas DA, la prevalencia de potenciación se acerca al 50%. Pero dado que el RLS es una enfermedad crónica en muchos pacientes, es probable que con tiempos de tratamiento más prolongados, el riesgo de aumento aumente aún más. A la luz de esto, existe una necesidad clínica de tratamientos alternativos a los fármacos dopaminérgicos. Además, un documento de consenso reciente de tres organizaciones de expertos en RLS recomienda que el tratamiento comience con medicamentos distintos de los agonistas dopaminérgicos.

La fisiopatología del RLS/WED aún no está clara, pero varios hallazgos lo relacionan con el metabolismo del hierro y con una disfunción dopaminérgica leve. Además, ni siquiera está claro si la disfunción dopaminérgica juega un papel causal, un hecho que agrega preocupaciones adicionales sobre el uso de dopaminérgicos. Los fármacos con mecanismos de acción no dopaminérgicos que han mostrado eficacia terapéutica para el SPI/WED son los ligandos alfa-2 delta (pregabalina, gabapentina), los opiáceos, las benzodiazepinas o la clonidina. El único mecanismo común a través del cual estos diferentes agentes podrían mejorar los síntomas del RLS es probablemente la reducción de la excitación. De hecho, RLS, incluso cuando es moderado, perturba profundamente el sueño, reduciendo los tiempos de sueño a 5-6 horas o menos. Los pacientes reportan algunos problemas diurnos con el estado de alerta y la claridad cognitiva, pero a pesar de esta reducción en los tiempos de sueño, los pacientes no tratados no describen episodios tan profundos de somnolencia que ocurren en sujetos normales mantenidos en horarios de sueño tan restringidos. Aparentemente, existe algún mecanismo de alerta que compensa parcialmente la pérdida de sueño. Tal hiperexcitación se parece a la que se encuentra en el insomnio primario. De hecho, los pacientes con RLS tratados con dopaminérgicos durante períodos prolongados frecuentemente presentan problemas de sueño a pesar de la mejora de los síntomas sensoriales y motores.

El aumento de la actividad glutamatérgica se ha discutido como uno de los posibles mecanismos que conducen a un aumento de la excitación en el SPI. Sin embargo, es posible que el sistema de hipocretina también desempeñe un papel en la causa de la hiperexcitación relacionada con el SPI. Se sabe que las hipocretinas juegan un papel clave en la regulación central tanto del control motor como de la excitación. Dos estudios principales han examinado los niveles de hipocretina en pacientes con SPI. Un primer estudio pequeño encontró niveles elevados de hipocretina-1 vespertina en pacientes con RLS de inicio temprano que no habían sido tratados previamente en comparación con los controles, pero no en los tratados. Sin embargo, Stiasny-Kolster et al. no pudieron replicar este hallazgo, aunque la diferencia entre ambos estudios podría estar relacionada con el estado del tratamiento y con el uso de diferentes métodos de extracción de líquido cefalorraquídeo (LCR). Hasta el momento no existe evidencia en la literatura sobre el efecto de los fármacos antagonistas de la hipocretina en el tratamiento de los síntomas motores y sensoriales relacionados con el SPI. Sin embargo, datos no publicados han mostrado mejoras no significativas de los movimientos periódicos de las extremidades (PLM) durante el tratamiento con almorexant.

Este estudio plantea la hipótesis de que el tratamiento de los síntomas del RLS con el antagonista de la hipocretina suvorexant podría conducir a una mejora del sueño, así como a una mejora tanto de las disestesias como de los síntomas motores (PLM).