Behandling af Restless Legs Syndrome med Hypocretin Antagonist Suvorexant

Restless legs syndrome/Willis-Ekboms sygdom (RLS/WED) er en almindelig neurologisk lidelse karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​en trang til at bevæge benene, sædvanligvis ledsaget af dysestesi1. Det anslås, at ca. 60-75% af patienterne oplever disse symptomer lige ved sengetid, og dens vigtigste konsekvens er søvnløshed. RLS er ikke kun en almindelig differentialdiagnose ved primær søvnløshed, men uafhængigt af dette er det også en af ​​de mest almindelige søvnforstyrrelser. I vestlige lande er prævalensen for de mere alvorlige former ca. 2-3% af den almindelige voksne befolkning.

I de sidste år er dopaminagonister (DA'er) blevet brugt i vid udstrækning til RLS/WED. Der er dog stigende bekymring for de langsigtede konsekvenser af DA'er, såsom dopaminerg forstærkning. Denne komplikation består af en generel stigning i symptomernes sværhedsgrad, hvor symptomer starter tidligere på eftermiddagen og udvider sig til tidligere upåvirkede dele af kroppen. Hvis den ikke stoppes, kan augmentation udvikle sig til en alvorlig komplikation, da den med tiden vil udvikle sig og kan føre til seponering af behandlingen. Eksisterende undersøgelser viser, at efter en behandlingsperiode på cirka 10 år, som er den tid, der er gået siden de første DA-agonister blev godkendt, nærmer forekomsten af ​​augmentation sig 50 %. Men da RLS er en kronisk sygdom hos mange patienter, er det sandsynligt, at med længere behandlingstider vil risikoen for augmentation øges yderligere. I lyset af dette er der et klinisk behov for behandlingsalternativer til dopaminerge lægemidler. Desuden anbefaler et nyligt konsensuspapir fra tre RLS-ekspertorganisationer, at behandling begynder med andre lægemidler end dopaminerge agonister.

Patofysiologien af ​​RLS/WED er endnu ikke klar, men en række fund forbinder det med jernmetabolisme og til en mild dopaminerg dysfunktion. Desuden er det ikke engang klart, om den dopaminerge dysfunktion overhovedet spiller en kausal rolle, et faktum, der tilføjer yderligere bekymringer om brugen af ​​dopaminerge midler. Lægemidler med ikke-dopaminerge virkningsmekanismer, der har vist terapeutisk effekt for RLS/WED, er alfa-2 delta-ligander (pregabalin, gabapentin), opiater, benzodiazepiner eller clonidin. Den eneste almindelige mekanisme, hvorigennem disse forskellige midler kan forbedre RLS-symptomer, er sandsynligvis reduktion af arousal. Faktisk forstyrrer RLS, selv når moderat er dybt, søvnen, hvilket reducerer søvntiden til 5-6 timer eller mindre. Patienter rapporterer om nogle problemer i dagtimerne med årvågenhed og kognitiv klarhed, men på trods af denne reduktion i søvntider beskriver ubehandlede patienter ikke så dybe episoder af søvnighed, der opstår for normale forsøgspersoner, der opretholdes på sådanne begrænsede søvnskemaer. Der er tilsyneladende en eller anden advarselsmekanisme, der delvist kompenserer for søvntabet. Sådan-hyperarousal-ligner den, der findes i Primær Insomnia. Faktisk udviser RLS-patienter behandlet med dopaminerge midler over lange perioder ofte dårlig søvn på trods af forbedringen af ​​sensoriske og motoriske symptomer.

Øget glutamatergisk aktivitet er blevet diskuteret som en af ​​de potentielle mekanismer, der fører til øget ophidselse i RLS. Det er dog muligt, at hypocretinsystemet også kan spille en rolle i at forårsage RLS-relateret hyperarousal. Hypokretiner er velkendte for at spille en nøglerolle i den centrale regulering af både motorisk kontrol og arousal. To hovedundersøgelser har undersøgt hypocretinniveauer hos RLS-patienter. En første lille undersøgelse fandt øgede aftenhypocretin-1-niveauer hos tidligere ubehandlede patienter med tidligt indsættende RLS sammenlignet med kontroller, men ikke hos dem, der blev behandlet. Stiasny-Kolster et al. var ikke i stand til at replikere dette fund, selvom forskellen mellem begge undersøgelser kunne relateres til behandlingsstatus og til brugen af ​​forskellige ekstraktionsmetoder af cerebrospinalvæske (CSF). Der findes hidtil ingen evidens i litteraturen vedrørende effekten af ​​hypocretinantagonistlægemidler i behandlingen af ​​RLS-relaterede sensoriske og motoriske symptomer. Ikke-publicerede data har dog vist ikke-signifikante forbedringer af periodiske lemmerbevægelser (PLM'er) under behandling med almorexant.

Denne undersøgelse antager, at behandling af RLS-symptomer med hypocretin-antagonisten suvorexant kan føre til en forbedring af søvn såvel som til en forbedring af både dysestesier og motoriske symptomer (PLM'er).