Behandling av Restless Legs Syndrome med Hypocretin Antagonist Suvorexant

Restless legs syndrome/Willis-Ekbom sykdom (RLS/WED) er en vanlig nevrologisk lidelse karakterisert ved tilstedeværelsen av en trang til å bevege bena, vanligvis ledsaget av dysestesi1. Det er beregnet at ca. 60-75 % av pasientene opplever disse symptomene bare ved sengetid, og dens viktigste konsekvens er søvnløshet. RLS er ikke bare en vanlig differensialdiagnose ved primær søvnløshet, men uavhengig av dette er det også en av de vanligste søvnforstyrrelsene. I vestlige land er prevalensen for de mer alvorlige formene omtrent 2-3 % av den generelle voksne befolkningen.

I løpet av de siste årene har dopaminagonister (DA) blitt mye brukt for RLS/WED. Imidlertid er det økende bekymring for de langsiktige konsekvensene av DA-er, for eksempel dopaminerg forsterkning. Denne komplikasjonen består av en generell økning i symptomets alvorlighetsgrad, med symptomer som starter tidligere på ettermiddagen og utvider seg til tidligere upåvirkede deler av kroppen. Hvis den ikke stoppes, kan augmentasjonen utvikle seg til en alvorlig komplikasjon, da den etter hvert vil utvikle seg og kan føre til seponering av behandlingen. Eksisterende studier viser at etter en behandlingsperiode på omtrent 10 år, som er tiden som har gått siden de første DA-agonistene ble godkjent, nærmer forekomsten av forsterkning seg 50 %. Men siden RLS er en kronisk sykdom hos mange pasienter, er det sannsynlig at med lengre behandlingstider vil risikoen for forsterkning øke ytterligere. I lys av dette er det et klinisk behov for behandlingsalternativer til dopaminerge legemidler. Videre anbefaler en fersk konsensusartikkel fra tre RLS-ekspertorganisasjoner at behandling begynner med andre medikamenter enn dopaminerge agonister.

Patofysiologien til RLS/WED er ennå ikke klar, men en rekke funn knytter den til jernmetabolisme og til en mild dopaminerg dysfunksjon. Videre er det ikke engang klart om den dopaminerge dysfunksjonen spiller en kausal rolle i det hele tatt, et faktum som gir ytterligere bekymringer om bruken av dopaminerge midler. Legemidler med ikke-dopaminerge virkningsmekanismer som har vist terapeutisk effekt for RLS/WED er alfa-2 delta-ligander (pregabalin, gabapentin), opiater, benzodiazepiner eller klonidin. Den eneste vanlige mekanismen der disse forskjellige midlene kan forbedre RLS-symptomer er sannsynligvis reduksjon av opphisselse. Faktisk forstyrrer RLS, selv når moderat er dypt, søvnen, og reduserer søvntiden til 5-6 timer eller mindre. Pasienter rapporterer noen problemer på dagtid med årvåkenhet og kognitiv klarhet, men til tross for denne reduksjonen i søvntider, beskriver ikke ubehandlede pasienter slike dype episoder av søvnighet som oppstår for normale forsøkspersoner med slike begrensede søvnplaner. Det er tilsynelatende en eller annen varslingsmekanisme som delvis kompenserer for søvntapet. Slik-hyperarousal-likner den som finnes i Primær Insomnia. Faktisk, RLS-pasienter behandlet med dopaminergika over lange perioder viser ofte dårlig søvn til tross for forbedring av sensoriske og motoriske symptomer.

Økt glutamatergisk aktivitet har blitt diskutert som en av de potensielle mekanismene som fører til økt opphisselse ved RLS. Imidlertid er det mulig at hypokretinsystemet også kan spille en rolle i å forårsake RLS-relatert hyperarousal. Hypokretiner er velkjent for å spille en nøkkelrolle i sentral regulering av både motorisk kontroll og opphisselse. To hovedstudier har undersøkt hypokretinnivåer hos RLS-pasienter. En første liten studie fant økte kveldshypokretin-1-nivåer hos tidligere ubehandlede pasienter med tidlig debut RLS sammenlignet med kontroller, men ikke hos de som ble behandlet. Men Stiasny-Kolster et al. klarte ikke å gjenskape dette funnet, selv om forskjellen mellom begge studiene kan være relatert til behandlingsstatus og til bruk av forskjellige ekstraksjonsmetoder av cerebrospinalvæske (CSF). Det finnes så langt ingen bevis i litteraturen angående effekten av hypokretinantagonistmedisiner i behandlingen av RLS-relaterte sensoriske og motoriske symptomer. Imidlertid har upubliserte data vist ikke-signifikante forbedringer av periodiske lemmerbevegelser (PLM) under behandling med almorexant.

Denne studien antar at behandling av RLS-symptomer med hypokretinantagonisten suvorexant kan føre til en forbedring av søvnen samt til en forbedring av både dysestesier og motoriske symptomer (PLM).