Leczenie zespołu niespokojnych nóg za pomocą antagonisty hipokretyny Suvorexant

Zespół niespokojnych nóg/choroba Willisa-Ekboma (RLS/WED) jest częstym zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym się parciem na nogi, któremu zwykle towarzyszą dysestezje1. Szacuje się, że ok. 60-75% pacjentów doświadcza tych objawów tuż przed snem, a ich główną konsekwencją jest bezsenność. RLS to nie tylko powszechna diagnostyka różnicowa z bezsennością pierwotną, ale niezależnie od tego jest to również jedno z najczęstszych zaburzeń snu. W krajach zachodnich częstość występowania cięższych postaci wynosi około 2-3% ogólnej populacji dorosłych.

W ostatnich latach agoniści dopaminy (DA) byli szeroko stosowani w RLS/WED. Jednak rośnie zaniepokojenie długoterminowymi konsekwencjami DA, takimi jak zwiększenie dopaminergiczne. To powikłanie polega na ogólnym nasileniu się objawów, przy czym objawy zaczynają się wcześniej po południu i rozszerzają się na wcześniej nie dotknięte chorobą części ciała. Jeśli nie zostanie zatrzymana, augmentacja może przekształcić się w poważne powikłanie, ponieważ w końcu postępuje i może prowadzić do przerwania leczenia. Istniejące badania pokazują, że po około 10-letnim okresie leczenia, czyli czasie, który upłynął od zatwierdzenia pierwszych agonistów DA, częstość augmentacji zbliża się do 50%. Ale ponieważ RLS jest chorobą przewlekłą u wielu pacjentów, prawdopodobne jest, że przy dłuższym czasie leczenia ryzyko augmentacji jeszcze bardziej wzrośnie. W świetle tego istnieje kliniczna potrzeba alternatywnych metod leczenia dla leków dopaminergicznych. Co więcej, niedawny konsensus trzech organizacji ekspertów RLS zaleca rozpoczęcie leczenia lekami innymi niż agoniści dopaminergiczni.

Patofizjologia RLS/WED nie jest jeszcze jasna, ale wiele odkryć łączy ją z metabolizmem żelaza i łagodną dysfunkcją dopaminergiczną. Co więcej, nie jest nawet jasne, czy dysfunkcja dopaminergiczna w ogóle odgrywa rolę przyczynową, co stanowi dodatkowy powód do obaw związanych ze stosowaniem leków dopaminergicznych. Lekami o nie-dopaminergicznym mechanizmie działania, które wykazały skuteczność terapeutyczną RLS/WED, są ligandy alfa-2 delta (pregabalina, gabapentyna), opiaty, benzodiazepiny czy klonidyna. Jedynym wspólnym mechanizmem, dzięki któremu te różne czynniki mogą złagodzić objawy RLS, jest prawdopodobnie zmniejszenie pobudzenia. W rzeczywistości RLS, nawet umiarkowany, głęboko zaburza sen, skracając czas snu do 5-6 godzin lub mniej. Pacjenci zgłaszają pewne problemy w ciągu dnia z czujnością i jasnością poznawczą, ale pomimo tego skrócenia czasu snu nieleczeni pacjenci nie opisują tak głębokich epizodów senności, które występują u normalnych osób przestrzegających tak ograniczonych harmonogramów snu. Najwyraźniej istnieje jakiś mechanizm ostrzegania, częściowo rekompensujący utratę snu. Takie nadmierne pobudzenie przypomina to, które można znaleźć w pierwotnej bezsenności. Rzeczywiście, pacjenci z RLS leczeni środkami dopaminergicznymi przez długi czas często wykazują słaby sen pomimo poprawy objawów czuciowych i motorycznych.

Zwiększona aktywność glutaminergiczna została omówiona jako jeden z potencjalnych mechanizmów prowadzących do zwiększonego pobudzenia w RLS. Jednak możliwe jest, że układ hipokretynowy może również odgrywać rolę w powodowaniu nadmiernego pobudzenia związanego z RLS. Wiadomo, że hipokretyny odgrywają kluczową rolę w centralnej regulacji zarówno kontroli motorycznej, jak i pobudzenia. Dwa główne badania dotyczyły poziomu hipokretyny u pacjentów z RLS. Pierwsze małe badanie wykazało zwiększone wieczorne poziomy hipokretyny-1 u wcześniej nieleczonych pacjentów z RLS o wczesnym początku w porównaniu z grupą kontrolną, ale nie u leczonych. Jednak Stiasny-Kolster i in. nie byli w stanie powtórzyć tego odkrycia, chociaż różnica między obydwoma badaniami mogła być związana ze stanem leczenia i zastosowaniem różnych metod ekstrakcji płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Jak dotąd w piśmiennictwie nie ma dowodów na wpływ leków będących antagonistami hipokretyny w leczeniu objawów czuciowych i ruchowych związanych z RLS. Jednak niepublikowane dane wykazały nieistotną poprawę okresowych ruchów kończyn (PLM) podczas leczenia almoreksantem.

W badaniu tym postawiono hipotezę, że leczenie objawów RLS suworeksantem, antagonistą hipokretyny, może prowadzić do poprawy snu, a także do poprawy zarówno dysestezji, jak i objawów motorycznych (PLM).