Profil immunomodulateur de la sédation à la dexmédétomidine chez les patients en convalescence après le SDRA Covid-19 (DEXDO-COVID)

Les coronavirus (CoV) provoquent des maladies entériques et respiratoires. La plupart des CoV humains, tels que hCoV - 229E, OC43, NL63 et HKU1, provoquent des maladies respiratoires bénignes, mais la propagation mondiale de deux CoV bien connus auparavant : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV ) a prouvé le potentiel létal du CoV humain.

Alors que le MERS-CoV n'est toujours pas éliminé du monde, un autre CoV hautement pathogène, actuellement nommé SARS-CoV-2, a fait son apparition en décembre 2019 à Wuhan, en Chine. Ce nouveau CoV a provoqué une épidémie chinoise de pneumonie sévère (coronavirus 2019 [COVID - 19]), et s'est rapidement propagé à d'autres pays.

Les analyses génomiques montrent que le SARS-CoV-2 partage une séquence hautement homologique avec d'autres bêta-coronavirus (βCoV) comme le MERS-CoV et le SARS-CoV.

Certains travaux publiés dans les années 2000 ont montré la présence de virus SARS-CoV dans les neurones. De même, certains travaux expérimentaux ont démontré que les virus MERS-COV5 et SARS-CoV6 détectés dans les voies respiratoires intra-nasales ont une affinité pour plusieurs régions cérébrales telles que le tronc cérébral ou les thalami. Des particules virales MERS-Cov ont été retrouvées dans plusieurs organes, dont le cerveau après injection d'un inoculum chez la souris.

Plusieurs études indiquent que la région cérébrale impliquée dans ce contexte est le tronc cérébral.

La voie empruntée par le virus n'est pas encore claire, mais plusieurs arguments dans la littérature indiquent la voie hématogène ou lymphatique, notamment lors de la phase aiguë de l'infection. De plus, une invasion virale des nerfs périphériques pourrait se produire, suivie d'une invasion cérébrale secondaire avec une transmission synaptique déjà démontrée pour d'autres virus. Données épidémiologiques pour le SRAS-CoV-2 (infection au COVID-19) montrant un délai médian entre les premiers symptômes et la dyspnée de 5 jours, et une hospitalisation de 7 jours10. Cette période différée semble suffisante pour permettre au virus d'envahir le système nerveux central. Un travail récent montre que les patients infectés par le COVID-19 présentent des symptômes neurologiques (maux de tête, nausées, vomissements).

De fortes doses de sédation pourraient être nécessaires pour contrôler une phase de délire sévère trouvée chez les patients positifs au Covid-19 pendant la phase de récupération en USI. Ce délire pourrait s'expliquer par la manifestation d'une encéphalopathie septique, voire la propagation directe du virus dans le système nerveux central. L'étude des biomarqueurs de la neuroinflammation dans le saignement pourrait comprendre la progression de la maladie et proposer des stratégies thérapeutiques en fonction du phénotype du patient. Dans ce contexte, l'idée de trouver un traitement neuroprotecteur pour limiter l'effet toxique de ce virus sur le cerveau est prometteuse.

La dexmédétomidine est un agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques aux propriétés antihypertensives, hypnotiques et analgésiques. Cette molécule a une importante capacité de diffusion dans le système nerveux central avec une action centrale dans le locus cœruleus impliqué dans la vigilance expliquant ainsi son action sédative ; il agit également sur la colonne grise postérieure en apportant également une analgésie via l'hyperpolarisation des fibres nerveuses de type C. Sa distribution et son élimination se font selon un modèle bicompartimental. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques (94 %) et est métabolisé par le foie par glucuronidation, avec une demi-vie d'élimination de deux heures, 90 % éliminé par le rein et 10 % dans les selles. La dexmédétomidine est un puissant sympatholytique et ne doit jamais être administrée en bolus ou en dose de charge, elle doit être administrée en perfusion continue à une dose initiale de 0,7 µg/kg/min puis ajustée à des scores de sédation compris entre 0,4 et 1 ,1 µg/kg/h.

La dexmédétomidine a des effets neuroprotecteurs. Dans des modèles expérimentaux tels que l'injection intrapéritonéale de LPS, les lésions médullaires et l'ischémie-reperfusion, la dexmédétomidine diminue l'inflammation cérébrale directement sur le phénotype microglial. La voie moléculaire impliquée n'est pas encore claire, cependant plusieurs études montrent une action de la Dexmedetomidine sur la voie MAP kinase.

La dexmédétomidine pourrait être un agent neuroprotecteur direct en diminuant l'inflammation cérébrale induite par l'infection au Covid-19. Une utilisation adaptée de la Dexmedetomidine pour chaque profil de patient pourrait faciliter la récupération et raccourcir le séjour des patients en réanimation.