Immunmodulatorisches Profil der Dexmedetomidin-Sedierung bei Patienten, die sich nach ARDS Covid-19 erholen (DEXDO-COVID)

Coronaviren (CoV) verursachen Darm- und Atemwegserkrankungen. Die meisten menschlichen CoVs, wie hCoV - 229E, OC43, NL63 und HKU1, verursachen leichte Atemwegserkrankungen, aber die weltweite Verbreitung von zwei zuvor bekannten CoVs: Schweres akutes Atemwegssyndrom (SARS-CoV) und Atemwegssyndrom im Nahen Osten (MERS-CoV ) hat das tödliche Potenzial von menschlichem CoV nachgewiesen.

Während MERS-CoV immer noch nicht aus der Welt eliminiert ist, begann im Dezember 2019 in Wuhan in China ein weiteres hoch pathogenes CoV, derzeit SARS-CoV-2 genannt. Dieses neue CoV verursachte in China einen Ausbruch einer schweren Lungenentzündung (Coronavirus 2019 [COVID - 19]) und breitete sich schnell auf andere Länder aus.

Genomanalysen zeigen, dass SARS-CoV-2 eine hochgradig homologische Sequenz mit anderen Beta-Coronaviren (βCoV) wie MERS-CoV und SARS-CoV teilt.

Einige in den 2000er Jahren veröffentlichte Arbeiten haben das Vorhandensein von SARS-CoV-Viren in Neuronen gezeigt. In ähnlicher Weise haben einige experimentelle Arbeiten gezeigt, dass die in den intranasalen Atemwegen nachgewiesenen Viren MERS-COV5 und SARS-CoV6 eine Affinität zu mehreren Hirnregionen wie Hirnstamm oder Thalami aufweisen. MERS-Cov-Viruspartikel wurden in mehreren Organen gefunden, darunter auch im Gehirn nach Injektion eines Inokulums bei Mäusen.

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass die in diesem Zusammenhang beteiligte Hirnregion der Hirnstamm ist.

Der Weg, den das Virus nimmt, ist noch nicht klar, aber mehrere Argumente in der Literatur weisen auf den hämatogenen oder lymphatischen Weg hin, insbesondere während der akuten Phase der Infektion. Außerdem könnte es zu einer viralen Invasion der peripheren Nerven kommen, gefolgt von einer sekundären zerebralen Invasion mit synaptischer Übertragung, die bereits für andere Viren gezeigt wurde. Epidemiologische Daten für SARS-CoV-2 (COVID-19-Infektion) zeigen die mittlere Zeit zwischen den ersten Symptomen und Atemnot von 5 Tagen und einen Krankenhausaufenthalt von 7 Tagen10. Diese Verzögerungszeit scheint ausreichend zu sein, damit das Virus in das Zentralnervensystem eindringen kann. Eine aktuelle Arbeit zeigt, dass mit COVID-19 infizierte Patienten neurologische Symptome (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) haben.

Große Sedierungsdosen könnten erforderlich sein, um eine Phase schweren Delirs zu kontrollieren, die bei Covid-19-positiven Patienten während der Erholungsphase auf der Intensivstation festgestellt wird. Dieses Delirium könnte durch die Manifestation einer septischen Enzephalopathie oder sogar durch eine direkte Ausbreitung des Virus im Zentralnervensystem erklärt werden. Die Untersuchung von Neuroinflammations-Biomarkern in Blutungen könnte das Fortschreiten der Krankheit verstehen und therapeutische Strategien entsprechend dem Phänotyp des Patienten vorschlagen. In diesem Zusammenhang ist die Idee, eine neuroprotektive Behandlung zu finden, um die toxische Wirkung dieses Virus auf das Gehirn zu begrenzen, vielversprechend.

Dexmedetomidin ist ein selektiver adrenerger Rezeptoragonist mit blutdrucksenkenden, hypnotischen und analgetischen Eigenschaften. Dieses Molekül hat eine wichtige Fähigkeit zur Diffusion im Zentralnervensystem mit einer zentralen Wirkung im Locus cœruleus, der an der Wachsamkeit beteiligt ist, was seine beruhigende Wirkung erklärt; es wirkt auch auf die hintere graue Säule und sorgt auch für Analgesie durch Hyperpolarisation von Nervenfasern Typ C. Seine Verteilung und seine Eliminierung erfolgen nach einem bikompartimentellen Modell. Es ist stark an Plasmaproteine ​​gebunden (94 %) und wird von der Leber durch Glucuronidierung mit einer Eliminationshalbwertszeit von zwei Stunden metabolisiert, wobei 90 % über die Nieren und 10 % mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Dexmedetomidin ist ein starkes Sympatholytikum und sollte niemals als Bolus oder als Aufsättigungsdosis verabreicht werden, es sollte als kontinuierliche Infusion mit einer Anfangsdosis von 0,7 µg/kg/min verabreicht und dann auf Sedierungswerte zwischen 0,4 und 1 eingestellt werden ,1 µg/kg/h.

Dexmedetomidin hat neuroprotektive Wirkungen. In experimentellen Modellen wie der intraperitonealen Injektion von LPS, Rückenmarksläsionen und Ischämie-Reperfusion senkt Dexmedetomidin die zerebrale Entzündung direkt auf den Mikroglia-Phänotyp. Der beteiligte molekulare Weg ist noch nicht klar, jedoch zeigen mehrere Studien eine Wirkung von Dexmedetomidin auf den MAP-Kinase-Weg.

Dexmedetomidin könnte ein direktes neuroprotektives Mittel sein, indem es die durch eine Covid-19-Infektion induzierte Gehirnentzündung verringert. Eine angepasste Anwendung von Dexmedetomidin für jedes Patientenprofil könnte die Genesung erleichtern und den Aufenthalt von Patienten auf der Intensivstation verkürzen.