Profilo immunomodulatore della sedazione con dexmedetomidina nei pazienti in recupero dopo ARDS Covid-19 (DEXDO-COVID)

I coronavirus (CoV) causano malattie enteriche e respiratorie. La maggior parte dei CoV umani, come hCoV - 229E, OC43, NL63 e HKU1, causa malattie respiratorie lievi, ma la diffusione globale di due CoV precedentemente noti: sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) e sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV ) ha dimostrato il potenziale letale del CoV umano.

Mentre il MERS-CoV non è ancora stato eliminato dal mondo, un altro CoV altamente patogeno, attualmente denominato SARS-CoV-2, è iniziato nel dicembre 2019 a Wuhan, in Cina. Questo nuovo CoV ha causato un focolaio cinese di polmonite grave (coronavirus 2019 [COVID - 19]) e si è rapidamente diffuso in altri paesi.

Le analisi genomiche mostrano che SARS-CoV-2 condivide una sequenza altamente omologica con altri beta-coronavirus (βCoV) come MERS-CoV e SARS-CoV.

Alcuni lavori pubblicati negli anni 2000 hanno mostrato la presenza di virus SARS-CoV nei neuroni. Allo stesso modo, alcuni lavori sperimentali hanno dimostrato che i virus MERS-COV5 e SARS-CoV6 rilevati nelle vie aeree intranasali hanno un'affinità per diverse regioni del cervello come il tronco cerebrale o il talamo. Particelle virali MERS-Cov sono state trovate in diversi organi, incluso il cervello dopo l'iniezione di un inoculo nei topi.

Diversi studi indicano che la regione cerebrale coinvolta in questo contesto è il tronco encefalico.

Non è ancora chiaro il percorso intrapreso dal virus, ma diverse argomentazioni in letteratura indicano la via ematogena o linfatica, in particolare durante la fase acuta dell'infezione. Inoltre, potrebbe verificarsi un'invasione virale dei nervi periferici, seguita da un'invasione cerebrale secondaria con trasmissione sinaptica già dimostrata per altri virus. Dati epidemiologici per SARS-CoV-2 (infezione da COVID-19) che mostrano un tempo mediano tra i primi sintomi e la dispnea di 5 giorni e il ricovero in ospedale di 7 giorni10. Questo periodo ritardato sembra sufficiente per consentire al virus di invadere il sistema nervoso centrale. Un recente lavoro mostra che i pazienti infetti da COVID-19 hanno sintomi neurologici (mal di testa, nausea, vomito).

Potrebbero essere necessarie grandi dosi di sedazione per controllare una fase di grave delirio riscontrata nei pazienti positivi al Covid-19 durante la fase di recupero in terapia intensiva. Questo delirio potrebbe essere spiegato dalla manifestazione di encefalopatia settica, o addirittura dalla diffusione diretta del virus nel sistema nervoso centrale. Lo studio dei biomarcatori di neuroinfiammazione nel sanguinamento potrebbe comprendere la progressione della malattia e proporre strategie terapeutiche in base al fenotipo del paziente. In questo contesto, l'idea di trovare un trattamento neuroprotettivo per limitare l'effetto tossico di questo virus sul cervello è promettente.

La dexmedetomidina è un agonista selettivo del recettore adrenergico con proprietà antiipertensive, ipnotiche e analgesiche. Questa molecola ha un'importante capacità di diffusione nel sistema nervoso centrale con un'azione centrale nel locus cœruleus coinvolto nella vigilanza che spiega così la sua azione sedativa; agisce anche sulla colonna grigia posteriore fornendo anche analgesia tramite iperpolarizzazione delle fibre nervose di tipo C. La sua distribuzione e la sua eliminazione avvengono secondo un modello bicompartimentale. È fortemente legato alle proteine ​​plasmatiche (94%) ed è metabolizzato dal fegato per glucuronidazione, con un'emivita di eliminazione di due ore, eliminato per il 90% dal rene e per il 10% nelle feci. La dexmedetomidina è un potente simpaticolitico e non deve mai essere somministrata in bolo o come dose di carico, deve essere somministrata come infusione continua a una dose iniziale di 0,7 µg/kg/min e poi aggiustata a punteggi di sedazione compresi tra 0,4 e 1 ,1 µg/kg/ora.

La dexmedetomidina ha effetti neuroprotettivi. In modelli sperimentali come l'iniezione intraperitoneale di LPS, le lesioni del midollo spinale e l'ischemia-riperfusione, la dexmedetomidina abbassa l'infiammazione cerebrale direttamente sul fenotipo microgliale. La via molecolare coinvolta non è ancora chiara, tuttavia diversi studi mostrano un'azione della dexmedetomidina sulla via della MAP chinasi.

La dexmedetomidina potrebbe essere un agente neuroprotettivo diretto diminuendo l'infiammazione cerebrale indotta dall'infezione da Covid-19. L'utilizzo adattato di dexmedetomidina per ogni profilo di paziente potrebbe facilitare il recupero e abbreviare la permanenza dei pazienti in terapia intensiva.