Immunomodulerend profiel van dexmedetomidine-sedatie bij patiënten die herstellen na ARDS Covid-19 (DEXDO-COVID)

Coronavirussen (CoV) veroorzaken darm- en luchtwegaandoeningen. De meeste menselijke CoV's, zoals hCoV - 229E, OC43, NL63 en HKU1, veroorzaken milde luchtwegaandoeningen, maar de wereldwijde verspreiding van twee eerder bekende CoV's: Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV) en Middle East respiratory syndrome (MERS-CoV ) heeft het dodelijke potentieel van menselijke CoV bewezen.

Hoewel MERS-CoV nog steeds niet van de wereld is verdwenen, begon in december 2019 een andere hoogpathogene CoV, momenteel SARS-CoV-2 genaamd, in Wuhan, in China. Deze nieuwe CoV veroorzaakte een Chinese uitbraak van ernstige longontsteking (coronavirus 2019 [COVID - 19]) en verspreidde zich snel naar andere landen.

Genomische analyses tonen aan dat SARS-CoV-2 een zeer homologische sequentie deelt met andere beta-coronavirussen (βCoV) zoals MERS-CoV en SARS-CoV.

Sommige werken die in de jaren 2000 zijn gepubliceerd, hebben de aanwezigheid van SARS-CoV-virussen in neuronen aangetoond. Evenzo heeft enig experimenteel werk aangetoond dat de MERS-COV5- en SARS-CoV6-virussen die in de intranasale luchtwegen worden gedetecteerd, affiniteit hebben met verschillende hersengebieden, zoals de hersenstam of thalami. MERS-Cov-virusdeeltjes zijn gevonden in verschillende organen, waaronder de hersenen, na injectie van een inoculum bij muizen.

Verschillende studies geven aan dat het hersengebied dat hierbij betrokken is de hersenstam is.

Het pad dat het virus aflegt is nog niet duidelijk, maar verschillende argumenten in de literatuur wijzen op de hematogene of lymfatische route, met name tijdens de acute fase van de infectie. Bovendien kan een virale invasie van de perifere zenuwen optreden, gevolgd door een secundaire cerebrale invasie met synaptische transmissie die al is aangetoond voor andere virussen. Epidemiologische gegevens voor SARS-CoV-2 (COVID-19-infectie) die een mediane tijd tussen de eerste symptomen en kortademigheid van 5 dagen en een ziekenhuisopname van 7 dagen laten zien10. Deze vertraagde periode lijkt voldoende om het virus het centrale zenuwstelsel te laten binnendringen. Een recent werk toont aan dat patiënten die besmet zijn met COVID-19 neurologische symptomen hebben (hoofdpijn, misselijkheid, braken).

Grote doses sedatie kunnen nodig zijn om een ​​fase van ernstig delirium onder controle te krijgen die wordt aangetroffen bij Covid-19-positieve patiënten tijdens de herstelfase op de IC. Dit delirium kan worden verklaard door de manifestatie van septische encefalopathie, of zelfs directe verspreiding van het virus in het centrale zenuwstelsel. Studie van biomarkers voor neuro-inflammatie bij bloedingen zou de progressie van de ziekte kunnen begrijpen en therapeutische strategieën kunnen voorstellen op basis van het fenotype van de patiënt. In deze context is het idee om een ​​neuroprotectieve behandeling te vinden om het toxische effect van dit virus op de hersenen te beperken, veelbelovend.

Dexmedetomidine is een selectieve adrenerge receptoragonist met antihypertensieve, hypnotische en analgetische eigenschappen. Dit molecuul heeft een belangrijk diffusievermogen in het centrale zenuwstelsel met een centrale actie in de locus cœruleus die betrokken is bij waakzaamheid, wat de kalmerende werking ervan verklaart; het werkt ook op de achterste grijze kolom en zorgt ook voor analgesie via hyperpolarisatie van zenuwvezels type C. De distributie en de eliminatie ervan gebeuren volgens een bicompartimenteel model. Het is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (94%) en wordt door de lever gemetaboliseerd door glucuronidering, met een eliminatiehalfwaardetijd van twee uur, waarvan 90% wordt uitgescheiden door de nieren en 10% in de ontlasting. Dexmedetomidine is een krachtig sympathicolyticum en mag nooit als bolus of als oplaaddosis worden toegediend. Het moet worden toegediend als een continu infuus met een startdosis van 0,7 µg/kg/min en vervolgens worden aangepast tot sedatiescores tussen 0,4 en 1. ,1 µg/kg/u.

Dexmedetomidine heeft neuroprotectieve effecten. In experimentele modellen zoals de intraperitoneale injectie van LPS, laesies van het ruggenmerg en ischemie-reperfusie, verlaagt dexmedetomidine de cerebrale ontsteking direct op het microgliale fenotype. De betrokken moleculaire route is nog niet duidelijk, maar verschillende onderzoeken tonen een werking van dexmedetomidine op de MAP-kinaseroute aan.

Dexmedetomidine zou een direct neuroprotectief middel kunnen zijn door de hersenontsteking veroorzaakt door een Covid-19-infectie te verminderen. Een aangepast gebruik van dexmedetomidine voor elk patiëntenprofiel zou het herstel kunnen vergemakkelijken en het verblijf van patiënten op de intensive care kunnen verkorten.