Vénétoclax en association avec ASTX727 pour le traitement de la leucémie myélomonocytaire chronique et d'autres syndromes myélodysplasiques/néoplasmes myéloprolifératifs avec excès de blastes

Critère d'intégration:

• Un diagnostic de MDS/MPN avec >= 5 % de blastes médullaires. L'hydroxyurée peut être utilisée pour contrôler les décomptes jusqu'au début du traitement
• Globule blanc (WBC) < 10 000/mm^3. Le traitement à l'hydroxyurée a permis d'abaisser le WBC pour atteindre ce critère. Le WBC doit être déterminé> = 24 heures après la dernière dose d'hydroxyurée
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation d'ASTX727 en association avec le vénétoclax chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si prise en compte en raison du syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) aspartate aminotransférase (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique pyruvique (SGPT) sérique < 3,0 x LSN institutionnelle OU = < 5,0 x LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. L'hormonothérapie pour une malignité antérieure ou concomitante est autorisée
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capacité à avaler des pilules

Critère d'exclusion:

• Patients ayant besoin d'un traitement ciblé sur la maladie émergente à l'exclusion de l'hydroxyurée
• Traitement antérieur dirigé contre le SMD/MPN, traitement dirigé contre la LMA ou le SMD comprenant le lénalidomide et un agent hypométhylant (HMA) tel que la décitabine ou l'azacitidine, à l'exclusion de l'hydroxyurée. L'utilisation antérieure d'agents stimulant l'érythropoïétine (ASE) et d'agents thrombopoïétiques est autorisée, mais doit être interrompue 4 semaines avant le traitement de l'étude
• Patients recevant actuellement ou précédemment un agent ou dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• Patients atteints d'une maladie symptomatique non contrôlée du système nerveux central (SNC). L'imagerie pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
• Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude et qui ne souhaitent pas interrompre leur consommation tout au long de la réception du médicament à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ASTX727 ou au vénétoclax
• Les patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée (par ex. nécessitant une thérapie intraveineuse) à la discrétion de l'investigateur

• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le vénétoclax et l'ASTX727 peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le vénétoclax, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le vénétoclax. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude. Les patientes doivent être post-ménopausées ou présenter des preuves de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

  • La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
    • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
    • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
    • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (contraception hormonale ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate (préservatif en latex ou synthétique ou abstinence) avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration du vénétoclax et de l'ASTX727
• Patients atteints de toute autre condition médicale pour laquelle la survie attendue est inférieure à 12 mois
• Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec la sécurité ou l'évaluation du régime expérimental
• Patients présentant une infection active au moment de l'entrée dans l'étude