Venetoclax in associazione con ASTX727 per il trattamento della leucemia mielomonocitica cronica e di altre sindromi mielodisplastiche/neoplasie mieloproliferative con eccesso di blasti

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi di MDS/MPN con >= 5% di blasti midollari. L'idrossiurea può essere utilizzata per controllare la conta fino all'inizio della terapia
• Globuli bianchi (WBC) < 10.000/mm^3. Il trattamento con idrossiurea è consentito per abbassare i globuli bianchi per raggiungere questo criterio. I globuli bianchi devono essere determinati >= 24 ore dopo l'ultima dose di idrossiurea
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ASTX727 in combinazione con venetoclax in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia considerato dovuto alla sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) aspartato aminotransferasi sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) < 3,0 x ULN istituzionale O = < 5,0 x ULN istituzionale per pazienti con metastasi epatiche
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. È consentita la terapia ormonale per tumori maligni precedenti o concomitanti
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di ingoiare pillole

Criteri di esclusione:

• Pazienti con necessità di terapia emergente mirata alla malattia, esclusa l'idrossiurea
• Precedente terapia diretta a MDS/MPN, AML o terapia diretta a MDS inclusi lenalidomide e agenti ipometilanti (HMA) come decitabina o azacitidina, esclusa l'idrossiurea. È consentito l'uso precedente di agenti stimolanti l'eritropoietina (ESA) e agenti trombopoietici, ma deve essere interrotto 4 settimane prima del trattamento in studio
• Pazienti che attualmente o in precedenza ricevono un agente o dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Pazienti con malattia sintomatica incontrollata del sistema nervoso centrale (SNC). Non è necessario l'imaging per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio e non sono disposti a interrompere il consumo di questi durante il ricevimento del farmaco in studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ASTX727 o venetoclax
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate (ad es. che richiedono terapia endovenosa) a discrezione dello sperimentatore

• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché venetoclax e ASTX727 hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con venetoclax, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con venetoclax. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio. - Le pazienti devono essere in post-menopausa o con evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il Giorno 1.

  • La postmenopausa è definita come:

    • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne di età inferiore ai 50 anni
    • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (controllo delle nascite ormonale o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (preservativo in lattice o sintetico o astinenza) prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di venetoclax e ASTX727
• Pazienti con qualsiasi altra condizione medica per la quale la sopravvivenza prevista è inferiore a 12 mesi
• Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la sicurezza o la valutazione del regime sperimentale
• Pazienti con infezione attiva al momento dell'ingresso nello studio