Венетоклакс в комбинации с ASTX727 для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза и других миелодиспластических синдромов/миелопролиферативных новообразований с избытком бластов

Критерии включения:

• Диагноз МДС/МПН с >= 5% бластов костного мозга. Гидроксимочевину можно использовать для контроля показателей вплоть до начала терапии.
• Лейкоциты (WBC) < 10 000/мм^3. Лечение гидроксимочевиной позволяет снизить количество лейкоцитов для достижения этого критерия. Лейкоциты следует определять >= 24 часов после последней дозы гидроксимочевины.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании ASTX727 в комбинации с венетоклаксом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если не считается вызванным синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная аспартатаминотрансфераза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) < 3,0 x ВГН учреждения ИЛИ = < 5,0 x ВГН учреждения для пациентов с метастазами в печень
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2, если нет данных, поддерживающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м^2
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании. Разрешена гормональная терапия предшествующего или сопутствующего злокачественного новообразования.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способность глотать таблетки

Критерий исключения:

• Пациенты, нуждающиеся в экстренной направленной на заболевание терапии, за исключением гидроксимочевины
• Предыдущая терапия, направленная на МДС/МПН, ОМЛ или терапия, направленная на МДС, включая леналидомид и гипометилирующие агенты (ГМА), такие как децитабин или азацитидин, за исключением гидроксимочевины. Предварительное использование стимуляторов эритропоэтина (ESA) и тромбопоэтических средств разрешено, но должно быть прекращено за 4 недели до исследуемого лечения.
• Пациенты, которые в настоящее время или ранее получают исследуемый агент или устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Пациенты с симптоматическим неконтролируемым заболеванием центральной нервной системы (ЦНС). Визуализация для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения и не желают прекращать их употребление на протяжении всего периода приема исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ASTX727 или венетоклаксу.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием (например, требующие внутривенной терапии) на усмотрение исследователя

• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку венетоклакс и ASTX727 могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери венетоклаксом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится венетоклаксом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании. Пациенты должны быть в постменопаузе или иметь признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

  • Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональные противозачаточные средства или воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также в течение 6 месяцев после завершения исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (латексный или синтетический презерватив или воздержание) до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 месяца после завершения введения венетоклакса и ASTX727.
• Пациенты с любым другим заболеванием, для которого ожидаемая выживаемость составляет менее 12 месяцев.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на безопасность или оценку режима исследования.
• Пациенты с активной инфекцией на момент включения в исследование