Venetoclax in combinatie met ASTX727 voor de behandeling van chronische myelomonocytische leukemie en ander myelodysplastisch syndroom/myeloproliferatief neoplasma met overmatige blasten

Inclusiecriteria:

• Een diagnose van MDS/MPN met >= 5% mergblasten. Hydroxyurea kan worden gebruikt om de tellingen onder controle te houden tot aan het begin van de therapie
• Witte bloedcellen (WBC) < 10.000/mm^3. Behandeling met hydroxyureum mag de WBC verlagen om dit criterium te bereiken. De WBC moet >= 24 uur na de laatste dosis hydroxyurea worden bepaald
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ASTX727 in combinatie met venetoclax bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij overwogen vanwege het syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) serumaspartaataminotransferase (SGOT)/alanineaminotransferase (ALT) serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) < 3,0 x institutionele ULN OF =< 5,0 x institutionele ULN voor patiënten met levermetastasen
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Hormonale therapie voor eerdere of gelijktijdige maligniteit is toegestaan
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Vermogen om pillen te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met behoefte aan opkomende ziektegerichte therapie met uitzondering van hydroxyurea
• Eerdere MDS/MPN-gerichte therapie, AML of MDS-gerichte therapie inclusief lenalidomide en hypomethylerende middelen (HMA's) zoals decitabine of azacitidine, exclusief hydroxyurea. Voorafgaand gebruik van erytropoëtinestimulerende middelen (ESA) en trombopoëtische middelen is toegestaan, maar moet 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling worden stopgezet
• Patiënten die momenteel of eerder binnen 4 weken na de eerste behandelingsdosis een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat krijgen
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Beeldvorming ter bevestiging van de afwezigheid van hersenmetastasen is niet nodig. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen
• Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit hebben geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en niet bereid zijn om de consumptie hiervan te staken tijdens de ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ASTX727 of venetoclax
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte (bijv. waarvoor intraveneuze therapie nodig is) naar goeddunken van de onderzoeker

• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat venetoclax en ASTX727 mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met venetoclax, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met venetoclax. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt. Patiënten moeten postmenopauzaal zijn of met bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

  • Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen jonger dan 50 jaar
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
    • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie, en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van geschikte anticonceptie (latex of synthetisch condoom of onthouding) voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van venetoclax en ASTX727.
• Patiënten met een andere medische aandoening waarvan de verwachte overleving minder dan 12 maanden is
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de veiligheid of beoordeling van het onderzoeksregime kan verstoren
• Patiënten met actieve infectie op het moment van binnenkomst in de studie