Farmakogenetikai algoritmus az egyénileg szabályozott petefészek-stimulációhoz

A kontrollált petefészek-stimuláció (COS) kulcsfontosságú az in vitro megtermékenyítés (IVF) / intracitoplazmatikus spermiuminjekció (ICSI) sikerének optimalizálása szempontjából. Számos tényező befolyásolja a petefészek COS-re adott válaszát, így a petesejtek hozamára vonatkozó előrejelzések nem olyan egyértelműek. Ennek eredményeként a petefészek válaszreakciója gyenge vagy szuboptimális, vagy akár túlzott is lehet, ami negatív következményekkel jár az érintett betegre nézve. A női reproduktív funkciót szabályozó génpolimorfizmusok vizsgálata segíthet tisztázni a nemi mirigyek működéséért és a termékenységért felelős mechanizmusokat, valamint a petefészek COS-re adott válaszának egyedek közötti variabilitását.

A COS fő célja megfelelő számú, jó minőségű petesejtek beszerzése, valamint a gyógyszermellékhatások és a magas vagy gyenge válaszreakció miatti ciklusmegszakadások minimalizálása. Évek óta vita tárgya a petesejtek ideális száma a kezelési eredmények optimalizálásához. A közelmúltban publikált adatok alapján azonban ésszerűnek tűnik a megfelelő COS után kinyerhető petesejtek optimális számát 10-15 petesejtekben meghatározni. A megfelelő COS elvégzéséhez azt javasolták, hogy az antrális tüszőszám (AFC) és az anti-müllerian hormon (AMH) a legjobb biomarkerek a petefészek válaszának előrejelzésére. A közelmúltban két nomogramot javasoltak a follikulusstimuláló hormon (FSH) kezdődózisának kiszámításához a COS-hez, különböző paraméterek figyelembevételével, nevezetesen: 1) életkor, AFC és 3. napi szérum FSH; és 2) életkor, szérum AMH és FSH. Eközben ezek a predikciós modellek nem képesek előre jelezni egy váratlan gyenge választ, valamint egy magasabb és nemkívánatos petefészek választ az FSH monoterápiára.

Figyelembe véve a visszanyert petesejtek számát, a közelmúltban az ART kezelések során új betegrétegezést tűztek ki célul: gyenge válasz (1-3 petesejtek); szuboptimális válasz (4-9 petesejtek); normál válasz (10-15 petesejtek); magas válaszreakció (>15 petesejtek). A szuboptimális válaszadók új kategóriájának létrehozásának oka az, hogy az ART kezelések során gyengébb eredményeket értek el, mint a 10-15 petesejteket kinyert betegeknél. A szuboptimális válaszadók e kategóriája egy új koncepció bevezetéséhez vezetett a reproduktív gyógyászatban azzal a céllal, hogy az alacsony prognózisú, ART-on átesett betegeket mennyiségi és minőségi paraméterek kombinációja alapján rétegezze. Van egy olyan betegcsoport, akiknél a petefészek-rezervátum normál biomarkerei vannak, mint például az AFC és az AMH, de a COS-re nem reagálnak optimálisan. 9 kinyert petesejtjük van, ami azt mutatja, hogy csak a hagyományos petefészek tartalék biomarkerek használata nem megfelelő a petefészek válaszának előrejelzésére. Ennek a szuboptimális válasznak a petefészkek genetikai tényezők által modulált exogén gonadotropinokkal szembeni érzékenységéhez kell kapcsolódnia.

Ezért a farmakogenetikai megközelítés alkalmazása az asszisztált reprodukcióban vonzónak tűnik, mivel segíthet megérteni a genetikai változatok és a petefészek exogén gonadotropinokra adott válasza közötti kapcsolatot. A páciens genetikai profilja felhasználható a legmegfelelőbb gonadotropin típus kiválasztására, az egyes gyógyszerek optimális dózisának megjósolására, költséghatékony kezelési terv kidolgozására, a sikerarány maximalizálására, és végül a terhességig eltelt idő csökkentésére.

A genetikai polimorfizmusok vizsgálata kétségtelenül ígéretes terület a reproduktív gyógyászatban. A petefészek COS-re adott válaszában szerepet játszó jelölt gének a következők: i) a tüszők működését hormonális hatás kifejtésével befolyásoló gének - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 és KISS1R; ii) gének, amelyek befolyásolják a kezdeti primordiális tüszők toborzási sebességét a növekvő tüszőkészlethez viszonyítva - BMP15, GDF9 és FOXL2; és iii) DNS-kötő fehérjéket és transzkripciós faktorokat kódoló gének, például LHX8 és NANOS3. E gének variációi meghatározhatják a follikuláris pool variabilitását, és megmagyarázhatják a COS válasz varianciáját és az ART eredményeit.

A modern reproduktív gyógyászatban, ahol az egyénre szabott és személyre szabott kezelések kellenek a norma, az optimalizálás és a legjobb eredmény elérése minden egyes COS-ben nagy érdeklődésre tarthat számot a klinikusok és a betegek számára egyaránt. Figyelembe véve a betegek COS-re adott válaszának változékonyságát, egyértelműen nem megfelelő a gonadotropin típusának és kezdődózisának empirikus vagy csak klinikai és hormonális paraméterek alapján történő kiválasztása.

Ebben a tanulmányban a kutatók értékelni fogják az IVF/ICSI-cikluson átesett egyének közötti genetikai variációkat vagy polimorfizmusokat, valamint azt, hogy ezek a változások hogyan befolyásolják a COS-re adott választ és a terhesség kimenetelét. Így ennek a projektnek az a célja, hogy olyan farmakogenetikai algoritmust dolgozzon ki, amely a génpolimorfizmusokat, a beteg klinikai információit, valamint a funkcionális és hormonális biomarkert társítja, hogy: 1) előre jelezze a beteg gonadotropinra adott válaszát; 2) személyre szabott gonadotropin kezelési rendet kell kidolgozni; 3) javítja a gonadotropinok megfelelő dózisának meghatározásának pontosságát; 4) javítja a hatékonyságot és a betegek COS-hez való alkalmazkodását; és végül 5) csökkenti a terhességig eltelt időt.