Algorytm farmakogenetyczny dla zindywidualizowanej kontrolowanej stymulacji jajników

Kontrolowana stymulacja jajników (COS) ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji sukcesu zapłodnienia in vitro (IVF) / docytoplazmatycznej iniekcji plemnika (ICSI). Wiele czynników wpływa na odpowiedź jajników na COS, co sprawia, że ​​przewidywania dotyczące wydajności oocytów nie są takie proste. W rezultacie reakcja jajników może być słaba lub suboptymalna, a nawet nadmierna, co ma negatywne konsekwencje dla chorej pacjentki. Badanie polimorfizmów genów regulujących funkcje rozrodcze kobiet może pomóc w wyjaśnieniu mechanizmów odpowiedzialnych za czynność gonad i płodność, a także międzyosobniczą zmienność odpowiedzi jajników na COS.

Głównym celem COS jest uzyskanie odpowiedniej liczby dobrej jakości oocytów, a także zminimalizowanie działań niepożądanych leków i przerwań cyklu z powodu wysokiej lub słabej odpowiedzi. Idealna liczba oocytów do optymalizacji wyników leczenia jest przedmiotem dyskusji od wielu lat. Jednak na podstawie ostatnio opublikowanych danych rozsądne wydaje się określenie optymalnej liczby oocytów do pobrania po adekwatnym COS na 10-15 oocytów. Aby wykonać odpowiedni COS, zasugerowano, że liczba pęcherzyków antralnych (AFC) i hormon antymüllerowski (AMH) są najlepszymi biomarkerami do przewidywania odpowiedzi jajników. Ostatnio zaproponowano dwa nomogramy do obliczania początkowej dawki hormonu folikulotropowego (FSH) w przypadku COS, uwzględniające różne parametry, a mianowicie: 1) wiek, AFC i FSH w surowicy w 3. dniu; oraz 2) Wiek, AMH i FSH w surowicy. Tymczasem te modele prognostyczne nie są w stanie przewidzieć nieoczekiwanej słabej odpowiedzi, a także wyższej i niepożądanej odpowiedzi jajników na monoterapię FSH.

Biorąc pod uwagę liczbę pobranych oocytów, ostatnio postawiono sobie za cel nową stratyfikację pacjentów w trakcie leczenia ART: słaba odpowiedź (1-3 oocyty); suboptymalna odpowiedź (4-9 oocytów); prawidłowa odpowiedź (10-15 oocytów); wysoka odpowiedź (>15 oocytów). Powodem stworzenia tej nowej kategorii osób z suboptymalną odpowiedzią jest to, że mają one gorsze wyniki podczas leczenia ART w porównaniu z pacjentami, którym pobrano 10-15 oocytów. Ta kategoria odpowiedzi suboptymalnej doprowadziła do wprowadzenia nowej koncepcji w medycynie rozrodu, mającej na celu stratyfikację pacjentów o niskim rokowaniu poddawanych ART w oparciu o kombinację parametrów ilościowych i jakościowych. Istnieje grupa pacjentek, u których mimo prawidłowych biomarkerów rezerwy jajnikowej, takich jak AFC i AMH, odpowiedź na COS jest suboptymalna. Mają 9 pobranych oocytów, co wskazuje na nieadekwatność stosowania wyłącznie tradycyjnych biomarkerów rezerwy jajnikowej do przewidywania odpowiedzi jajników. Ta suboptymalna odpowiedź powinna być związana z wrażliwością jajników na egzogenne gonadotropiny modulowane przez czynniki genetyczne.

Dlatego przyjęcie podejścia farmakogenetycznego we wspomaganym rozrodzie wydaje się atrakcyjne, ponieważ może pomóc w zrozumieniu związku między wariantami genetycznymi a odpowiedzią jajników na egzogenne gonadotropiny. Profil genetyczny pacjentki można wykorzystać do wybrania najodpowiedniejszego typu gonadotropin, przewidywania optymalnej dawki każdego leku, opracowania efektywnego kosztowo planu leczenia, zmaksymalizowania wskaźników powodzenia i wreszcie skrócenia czasu do zajścia w ciążę.

Badanie polimorfizmów genetycznych jest niewątpliwie obiecującą dziedziną medycyny rozrodu. Geny kandydujące, które odgrywają rolę w odpowiedzi jajników na COS to: i) geny wpływające na funkcję pęcherzyków poprzez wywieranie efektu hormonalnego - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 i KISS1R; ii) geny wpływające na tempo rekrutacji pierwotnych pęcherzyków w stosunku do puli pęcherzyków rosnących – BMP15, GDF9 i FOXL2; oraz iii) geny, które kodują białka wiążące DNA i czynniki transkrypcyjne, takie jak LHX8 i NANOS3. Wariacje w tych genach mogą determinować zmienność puli pęcherzyków i wyjaśniać zmienność odpowiedzi COS i wyników ART.

We współczesnej medycynie rozrodu, gdzie indywidualizacja i zindywidualizowane leczenie powinno być normą, optymalizacja i uzyskanie jak najlepszego wyniku w każdym COS byłoby przedmiotem dużego zainteresowania zarówno klinicystów, jak i pacjentów. Biorąc pod uwagę zmienność odpowiedzi pacjentów na COS, wybór rodzaju gonadotropiny i jej dawki początkowej empirycznie lub wyłącznie na podstawie parametrów klinicznych i hormonalnych jest zdecydowanie niewystarczający.

W tym badaniu badacze ocenią zmienność genetyczną lub polimorfizmy między osobami poddanymi cyklom IVF/ICSI oraz to, w jaki sposób te różnice wpływają na odpowiedź na COS i przebieg ciąży. Zatem projekt ten ma na celu opracowanie algorytmu farmakogenetycznego łączącego polimorfizmy genów, informacje kliniczne pacjenta oraz funkcjonalny i hormonalny biomarker w celu: 1) przewidywania odpowiedzi pacjenta na gonadotropinę; 2) opracować zindywidualizowane schematy leczenia gonadotropinami; 3) poprawić dokładność wyznaczania odpowiednich dawek gonadotropin; 4) poprawić skuteczność i stosowanie się pacjentów do COS; i wreszcie 5) skrócić czas do zajścia w ciążę.