Farmakogenetický algoritmus pro individualizovanou řízenou ovariální stimulaci

Řízená ovariální stimulace (COS) je zásadní pro optimalizaci úspěchu in vitro fertilizace (IVF) / intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI). Ovariální odpověď na COS ovlivňuje více faktorů, takže předpovědi o výtěžnosti oocytů nejsou tak jednoduché. V důsledku toho může být odezva vaječníků špatná nebo suboptimální, nebo dokonce nadměrná, což vše má negativní důsledky pro postiženého pacienta. Studium genových polymorfismů regulujících ženskou reprodukční funkci může pomoci objasnit mechanismy odpovědné za gonadální funkci a plodnost a také interindividuální variabilitu ovariální odpovědi na COS.

Hlavním cílem COS je získat adekvátní počet kvalitních oocytů a také minimalizovat nežádoucí reakce na léky a přerušení cyklu v důsledku vysoké nebo slabé odpovědi. Ideální počet oocytů pro optimalizaci výsledků léčby je předmětem diskusí již mnoho let. Na základě nedávno publikovaných údajů se však zdá rozumné definovat optimální počet oocytů, které mají být získány po adekvátním COS, jako 10-15 oocytů. K provedení adekvátního COS bylo navrženo, že počet antrálních folikulů (AFC) a anti-müllerovský hormon (AMH) jsou nejlepšími biomarkery pro predikci ovariální odpovědi. Nedávno byly navrženy dva nomogramy pro výpočet počáteční dávky folikuly stimulujícího hormonu (FSH) pro COS, s přihlédnutím k různým parametrům, jmenovitě: 1) Věk, AFC a 3. den sérového FSH; a 2) Věk, sérové ​​AMH a FSH. Mezitím tyto predikční modely nejsou schopny předpovědět neočekávanou špatnou odpověď a také vyšší a nežádoucí ovariální odpověď na monoterapii FSH.

Vzhledem k počtu získaných oocytů bylo nedávno zamýšleno jako nová stratifikace pacientek během léčby ART: špatná odpověď (1-3 oocyty); suboptimální odpověď (4-9 oocytů); normální odpověď (10-15 oocytů); vysoká odpověď (>15 oocytů). Důvodem pro vytvoření této nové kategorie suboptimálních respondérů je to, že mají horší výsledky během léčby ART ve srovnání s pacientkami, které mají odebráno 10-15 oocytů. Tato kategorie suboptimálních respondérů vedla k zavedení nového konceptu v reprodukční medicíně s cílem stratifikovat pacienty s nízkou prognózou podstupující ART na základě kombinace kvantitativních a kvalitativních parametrů. Existuje skupina pacientek, které ačkoli mají normální biomarkery ovariální rezervy, jako je AFC a AMH, mají suboptimální odpověď na COS. Mají 9 získaných oocytů, což ukazuje na nedostatečnost použití pouze tradičních ovariálních rezervních biomarkerů k predikci ovariální odpovědi. Tato suboptimální odpověď by měla souviset s citlivostí vaječníků na exogenní gonadotropiny modulované genetickými faktory.

Proto se přijetí farmakogenetického přístupu v asistované reprodukci zdá atraktivní, protože může pomoci pochopit vztah mezi genetickými variantami a ovariální odpovědí na exogenní gonadotropiny. Genetický profil pacientky by mohl být použit k výběru nejvhodnějšího typu gonadotropinu, predikci optimální dávky pro každý lék, vytvoření nákladově efektivního léčebného plánu, maximalizace úspěšnosti a nakonec snížení doby do otěhotnění.

Studium genetických polymorfismů je bezesporu perspektivním oborem reprodukční medicíny. Kandidátní geny, které hrají roli ve ovariální odpovědi na COS, jsou následující: i) geny, které ovlivňují folikulární funkci uplatněním hormonálního účinku - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 a KISS1R; ii) geny, které ovlivňují rychlost počátečního náboru primordiálních folikulů ve vztahu k souboru rostoucích folikulů - BMP15, GDF9 a FOXL2; a iii) geny, které kódují DNA vazebné proteiny a transkripční faktory, jako jsou LHX8 a NANOS3. Variace v těchto genech mohou určit variabilitu folikulárního poolu a vysvětlit rozptyl COS odpovědi a výsledky ART.

V moderní reprodukční medicíně, kde by individualizace a personalizovaná léčba měla být normou, by optimalizace a dosažení nejlepšího výsledku v každém COS měly velký zájem jak pro lékaře, tak pro pacienty. Vzhledem k variabilitě odpovědi pacientů na COS je zjevně nedostatečné volit typ gonadotropinu a jeho počáteční dávku empiricky nebo pouze na základě klinických a hormonálních parametrů.

V této studii budou výzkumníci hodnotit genetické variace nebo polymorfismy mezi jedinci podrobenými cyklům IVF/ICSI a jak tyto variace ovlivňují reakci na COS a výsledky těhotenství. Tento projekt má tedy za cíl vyvinout farmakogenetický algoritmus sdružující genové polymorfismy, klinickou informaci pacienta a funkční a hormonální biomarker za účelem: 1) predikce odpovědi pacienta na gonadotropin; 2) vyvinout individualizované gonadotropinové režimy; 3) zlepšit přesnost stanovení vhodných dávek gonadotropinů; 4) zlepšit účinnost a compliance pacienta k COS; a konečně 5) zkrátit dobu do otěhotnění.