Algoritmo farmacogenetico per la stimolazione ovarica controllata individualizzata

La stimolazione ovarica controllata (COS) è fondamentale per ottimizzare il successo della fecondazione in vitro (IVF)/iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI). Molteplici fattori influenzano la risposta ovarica alla COS, rendendo le previsioni sulla resa degli ovociti non così semplici. Di conseguenza, la risposta ovarica può essere scarsa o subottimale, o addirittura eccessiva, con conseguenze negative per la paziente colpita. Lo studio dei polimorfismi genici che regolano la funzione riproduttiva femminile può aiutare a chiarire i meccanismi responsabili della funzione gonadica e della fertilità, nonché la variabilità interindividuale nella risposta ovarica alla COS.

L'obiettivo principale di COS è ottenere un numero adeguato di ovociti di buona qualità e anche ridurre al minimo le reazioni avverse al farmaco e le cancellazioni del ciclo dovute a una risposta elevata o scarsa. Il numero ideale di ovociti per ottimizzare i risultati del trattamento è stato oggetto di dibattito per molti anni. Tuttavia, sulla base di recenti dati pubblicati, sembra ragionevole definire il numero ottimale di ovociti da recuperare dopo un COS adeguato in 10-15 ovociti. Per eseguire un COS adeguato, è stato suggerito che la conta dei follicoli antrali (AFC) e l'ormone antimülleriano (AMH) siano i migliori biomarcatori per predire la risposta ovarica. Recentemente, sono stati proposti due nomogrammi per il calcolo della dose iniziale dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) per COS, tenendo conto di diversi parametri, vale a dire: 1) Età, AFC e FSH sierico del giorno 3; e 2) Età, siero AMH e FSH. Nel frattempo, questi modelli di previsione non sono in grado di prevedere una risposta scarsa inaspettata e anche una risposta ovarica più elevata e indesiderabile alla monoterapia con FSH.

Considerando il numero di ovociti recuperati, è stata recentemente proposta una nuova stratificazione dei pazienti durante i trattamenti ART: scarsa risposta (1-3 ovociti); risposta subottimale (4-9 ovociti); risposta normale (10-15 ovociti); alta risposta (>15 ovociti). Il motivo per creare questa nuova categoria di responder subottimali è che hanno risultati peggiori durante i trattamenti ART rispetto ai pazienti che hanno recuperato 10-15 ovociti. Questa categoria di risposta subottimale ha portato all'introduzione di un nuovo concetto di medicina riproduttiva con l'obiettivo di stratificare i pazienti a bassa prognosi sottoposti ad ART in base alla combinazione di parametri quantitativi e qualitativi. C'è un gruppo di pazienti che pur presentando normali biomarcatori di riserva ovarica, come AFC e AMH, hanno una risposta sub-ottimale alla COS. Hanno 9 ovociti recuperati, mostrando l'inadeguatezza di utilizzare solo i tradizionali biomarcatori di riserva ovarica per prevedere la risposta ovarica. Questa risposta subottimale dovrebbe essere correlata alla sensibilità ovarica alle gonadotropine esogene modulata da fattori genetici.

Pertanto, l'adozione di un approccio farmacogenetico nella riproduzione assistita sembra interessante in quanto può aiutare a comprendere la relazione tra varianti genetiche e risposta ovarica alle gonadotropine esogene. Il profilo genetico del paziente potrebbe essere utilizzato per selezionare il tipo di gonadotropina più appropriato, prevedere il dosaggio ottimale per ciascun farmaco, sviluppare un piano di trattamento conveniente, massimizzare le percentuali di successo e infine ridurre il tempo alla gravidanza.

Lo studio dei polimorfismi genetici è senza dubbio un campo promettente della medicina riproduttiva. I geni candidati che svolgono un ruolo nella risposta ovarica alla COS sono i seguenti: i) geni che influenzano la funzione follicolare esercitando un effetto ormonale - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 e KISS1R; ii) geni che influenzano il tasso di reclutamento iniziale del follicolo primordiale in relazione al pool di follicoli in crescita - BMP15, GDF9 e FOXL2; e iii) geni che codificano proteine ​​leganti il ​​DNA e fattori di trascrizione, come LHX8 e NANOS3. Variazioni in questi geni possono determinare la variabilità del pool follicolare e spiegare la varianza della risposta COS e i risultati della ART.

Nella moderna medicina riproduttiva, dove l'individualizzazione e i trattamenti personalizzati dovrebbero essere la norma, l'ottimizzazione e l'ottenimento del miglior risultato in ogni COS sarebbe di grande interesse sia per i medici che per i pazienti. Considerando la variabilità della risposta dei pazienti alla COS, è chiaramente inadeguato selezionare il tipo di gonadotropina e la sua dose iniziale empiricamente o basandosi solo su parametri clinici e ormonali.

In questo studio, i ricercatori valuteranno la variazione genetica o i polimorfismi tra gli individui sottoposti a cicli di fecondazione in vitro/ICSI e come queste variazioni influenzano la risposta alla COS e gli esiti della gravidanza. Pertanto, questo progetto ha l'obiettivo di sviluppare un algoritmo farmacogenetico che associ polimorfismi genici, informazioni cliniche del paziente e biomarcatori funzionali e ormonali per: 1) predire la risposta del paziente alla gonadotropina; 2) sviluppare regimi gonadotropinici personalizzati; 3) migliorare l'accuratezza nel determinare i dosaggi appropriati delle gonadotropine; 4) migliorare l'efficacia e la compliance del paziente al COS; e infine 5) ridurre il tempo di gravidanza.