Farmakogenetisk algoritme til individualiseret kontrolleret ovariestimulering

Kontrolleret ovariestimulering (COS) er afgørende for at optimere succes med in vitro fertilisering (IVF) / intracytoplasmatisk sædinjektion (ICSI). Flere faktorer påvirker æggestokkens reaktion på COS, hvilket gør forudsigelser om oocytudbytte ikke så ligetil. Som følge heraf kan ovarierespons være dårlig eller suboptimal, eller endda overdreven, hvilket alt sammen har negative konsekvenser for den berørte patient. Studiet af genpolymorfismer, der regulerer den kvindelige reproduktive funktion, kan hjælpe med at klarlægge de mekanismer, der er ansvarlige for gonadal funktion og fertilitet, og også den inter-individuelle variabilitet i ovarierespons på COS.

Hovedformålet med COS er at opnå et tilstrækkeligt antal oocytter af god kvalitet og også minimere de uønskede lægemiddelreaktioner og cyklusannulleringer på grund af høj eller dårlig respons. Det ideelle antal oocytter til at optimere behandlingsresultater har været genstand for debat i mange år. Baseret på nylige publicerede data forekommer det dog rimeligt at definere det optimale antal oocytter, der skal hentes efter en tilstrækkelig COS, som 10-15 oocytter. For at udføre en passende COS er det blevet foreslået, at antral follikeltal (AFC) og anti-müllerisk hormon (AMH) er de bedste biomarkører til at forudsige ovarieresponset. For nylig er to nomogrammer blevet foreslået til beregning af follikelstimulerende hormon (FSH) startdosis for COS, idet der tages hensyn til forskellige parametre, nemlig: 1) Alder, AFC og dag 3 serum FSH; og 2) Alder, serum AMH og FSH. I mellemtiden er disse forudsigelsesmodeller ikke i stand til at forudsige et uventet dårligt respons og også et højere og uønsket ovarierespons på FSH-monoterapi.

I betragtning af antallet af udvundne oocytter er det for nylig blevet tiltænkt en ny patientstratificering under ART-behandlinger: dårlig respons (1-3 oocytter); suboptimalt respons (4-9 oocytter); normal respons (10-15 oocytter); høj respons (>15 oocytter). Grunden til at skabe denne nye kategori af suboptimale respondere er, at de har dårligere resultater under ART-behandlinger sammenlignet med patienter, der har hentet 10-15 oocytter. Denne kategori af suboptimal responder har ført til introduktionen af ​​et nyt koncept inden for reproduktionsmedicin med det formål at stratificere patienter med lav prognose, der gennemgår ART baseret på kombinationen af ​​kvantitative og kvalitative parametre. Der er en gruppe patienter, som selv om de har normale biomarkører for ovariereserve, såsom AFC og AMH, har en suboptimal respons på COS. De har 9 hentede oocytter, hvilket viser utilstrækkeligheden ved kun at bruge de traditionelle ovariereserve biomarkører til at forudsige ovarieresponsen. Dette suboptimale respons bør relateres til æggestokkens følsomhed over for eksogene gonadotropiner moduleret af genetiske faktorer.

Derfor virker vedtagelse af en farmakogenetisk tilgang i assisteret reproduktion attraktiv, da det kan hjælpe med at forstå forholdet mellem genetiske varianter og ovarierespons på eksogene gonadotropiner. Patientens genetiske profil kunne bruges til at vælge den mest passende gonadotropintype, forudsige den optimale dosis for hvert lægemiddel, udvikle en omkostningseffektiv behandlingsplan, maksimere succesraterne og til sidst reducere tiden til graviditet.

Studiet af genetiske polymorfismer er utvivlsomt et lovende område inden for reproduktiv medicin. De kandidatgener, der spiller en rolle i ovarieresponset på COS, er som følger: i) gener, der påvirker follikulær funktion ved at udøve en hormonel effekt - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 og KISS1R; ii) gener, der påvirker hastigheden af ​​initial primordial follikelrekruttering i forhold til puljen af ​​voksende follikler - BMP15, GDF9 og FOXL2; og iii) gener, der koder for DNA-bindende proteiner og transkriptionsfaktorer, såsom LHX8 og NANOS3. Variationer i disse gener kan bestemme variabiliteten af ​​follikelpuljen og forklare variansen af ​​COS-responset og resultaterne af ART.

I moderne reproduktionsmedicin, hvor individualisering og personaliserede behandlinger bør være normen, vil optimering og opnåelse af det bedste resultat i hver COS være af stor interesse for både klinikere og patienter. I betragtning af variabiliteten af ​​patienternes respons på COS er det klart utilstrækkeligt at vælge typen af ​​gonadotropin og dets startdosis empirisk eller kun baseret på kliniske og hormonelle parametre.

I denne undersøgelse vil efterforskerne evaluere genetisk variation eller polymorfier mellem individer, der er underkastet IVF/ICSI-cyklusser, og hvordan disse variationer påvirker respons på COS og graviditetsresultater. Dette projekt har således til formål at udvikle en farmakogenetisk algoritme, der forbinder genpolymorfismer, patientens kliniske information og funktionel og hormonel biomarkør til: 1) at forudsige patientens respons på gonadotropin; 2) udvikle individualiserede gonadotropin-regimer; 3) forbedre nøjagtigheden af ​​at bestemme passende doser af gonadotropiner; 4) forbedre effektiviteten og patientens overholdelse af COS; og endelig 5) reducere tiden til graviditet.