Farmacogenetisch algoritme voor geïndividualiseerde gecontroleerde ovariële stimulatie

Gecontroleerde ovariële stimulatie (COS) is cruciaal voor het optimaliseren van het succes van in-vitrofertilisatie (IVF) / intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI). Meerdere factoren beïnvloeden de respons van de eierstokken op COS, waardoor voorspellingen over eicelopbrengsten niet zo eenvoudig zijn. Als gevolg hiervan kan de ovariële respons slecht of suboptimaal of zelfs overdreven zijn, wat allemaal negatieve gevolgen heeft voor de getroffen patiënt. De studie van genpolymorfismen die de vrouwelijke voortplantingsfunctie reguleren, kan helpen om de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de gonadale functie en vruchtbaarheid te verduidelijken, en ook om de interindividuele variabiliteit in ovariële respons op COS te verduidelijken.

Het belangrijkste doel van COS is het verkrijgen van een voldoende aantal oöcyten van goede kwaliteit, en ook het minimaliseren van bijwerkingen en cyclusannuleringen als gevolg van een hoge of slechte respons. Het ideale aantal eicellen om de behandeluitkomsten te optimaliseren is al jaren onderwerp van discussie. Op basis van recent gepubliceerde gegevens lijkt het echter redelijk om het optimale aantal eicellen dat na een adequate COS moet worden verkregen, te definiëren als 10-15 eicellen. Om een ​​adequate COS uit te voeren, is gesuggereerd dat het aantal antrale follikels (AFC) en het anti-müller-hormoon (AMH) de beste biomarkers zijn om de ovariële respons te voorspellen. Onlangs zijn twee nomogrammen voorgesteld voor de berekening van de startdosis follikelstimulerend hormoon (FSH) voor COS, rekening houdend met verschillende parameters, namelijk: 1) leeftijd, AFC en serum-FSH op dag 3; en 2) Leeftijd, serum AMH en FSH. Ondertussen zijn deze voorspellingsmodellen niet in staat om een ​​onverwacht slechte respons en ook een hogere en ongewenste ovariële respons op FSH-monotherapie te voorspellen.

Gezien het aantal teruggevonden oöcyten, is onlangs een nieuwe patiëntstratificatie tijdens ART-behandelingen beoogd: slechte respons (1-3 oöcyten); suboptimale respons (4-9 eicellen); normale respons (10-15 eicellen); hoge respons (>15 eicellen). De reden om deze nieuwe categorie van suboptimale responders te creëren, is dat ze slechtere resultaten hebben tijdens ART-behandelingen in vergelijking met patiënten bij wie 10-15 eicellen zijn verwijderd. Deze categorie suboptimale responders heeft geleid tot de introductie van een nieuw concept in de reproductieve geneeskunde met als doel patiënten met een lage prognose die ART ondergaan te stratificeren op basis van de combinatie van kwantitatieve en kwalitatieve parameters. Er is een groep patiënten die weliswaar normale biomarkers van ovariële reserve vertonen, zoals AFC en AMH, maar niet optimaal reageren op COS. Ze hebben 9 teruggevonden oöcyten, wat aantoont dat het ontoereikend is om alleen de traditionele ovariële reserve biomarkers te gebruiken om de ovariële respons te voorspellen. Deze suboptimale respons zou verband moeten houden met de gevoeligheid van de eierstokken voor exogene gonadotrofines die worden gemoduleerd door genetische factoren.

Vandaar dat de toepassing van een farmacogenetische benadering bij geassisteerde voortplanting aantrekkelijk lijkt, omdat het kan helpen bij het begrijpen van de relatie tussen genetische varianten en de respons van de eierstokken op exogene gonadotropines. Het genetische profiel van de patiënt kan worden gebruikt om het meest geschikte type gonadotrofine te selecteren, de optimale dosering voor elk geneesmiddel te voorspellen, een kosteneffectief behandelplan te ontwikkelen, de slagingspercentages te maximaliseren en uiteindelijk de tijd tot zwangerschap te verkorten.

De studie van genetische polymorfismen is ongetwijfeld een veelbelovend gebied in de reproductieve geneeskunde. De kandidaatgenen die een rol spelen bij de ovariële respons op COS zijn de volgende: i) genen die de folliculaire functie beïnvloeden door een hormonaal effect uit te oefenen - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 en KISS1R; ii) genen die de snelheid van initiële primordiale follikelrekrutering beïnvloeden in relatie tot de pool van groeiende follikels - BMP15, GDF9 en FOXL2; en iii) genen die coderen voor DNA-bindende eiwitten en transcriptiefactoren, zoals LHX8 en NANOS3. Variaties in deze genen kunnen de variabiliteit van de folliculaire pool bepalen en de variantie van de COS-respons en de resultaten van ART verklaren.

In de moderne reproductieve geneeskunde, waar individualisering en gepersonaliseerde behandelingen de norm zouden moeten zijn, zou het optimaliseren en verkrijgen van het beste resultaat in elke COS van groot belang zijn voor zowel clinici als patiënten. Gezien de variabiliteit van de respons van de patiënt op COS, is het duidelijk onvoldoende om het type gonadotropine en de aanvangsdosis empirisch te selecteren of alleen op basis van klinische en hormonale parameters.

In deze studie zullen de onderzoekers de genetische variatie of polymorfismen evalueren tussen individuen die onderworpen zijn aan IVF/ICSI-cycli, en hoe deze variaties de respons op COS en zwangerschapsuitkomsten beïnvloeden. Dit project heeft dus tot doel een farmacogenetisch algoritme te ontwikkelen dat genpolymorfismen, de klinische informatie van de patiënt en functionele en hormonale biomarkers associeert om: 1) de respons van de patiënt op gonadotrofine te voorspellen; 2) geïndividualiseerde gonadotropineregimes ontwikkelen; 3) de nauwkeurigheid verbeteren van het bepalen van de juiste doseringen van gonadotrofines; 4) verbetering van de werkzaamheid en therapietrouw van de patiënt aan COS; en ten slotte 5) verkort de tijd tot zwangerschap.