Algoritmo farmacogenético para la estimulación ovárica controlada individualizada

La estimulación ovárica controlada (COS) es crucial para optimizar el éxito de la fertilización in vitro (FIV)/la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Múltiples factores influyen en la respuesta ovárica al COS, lo que hace que las predicciones sobre la producción de ovocitos no sean tan sencillas. Como resultado, la respuesta ovárica puede ser deficiente o subóptima, o incluso excesiva, todo lo cual tiene consecuencias negativas para la paciente afectada. El estudio de polimorfismos genéticos que regulan la función reproductiva femenina puede ayudar a clarificar los mecanismos responsables de la función gonadal y la fertilidad, así como la variabilidad interindividual en la respuesta ovárica al COS.

El principal objetivo de COS es obtener un número adecuado de ovocitos de buena calidad, así como minimizar las reacciones adversas a medicamentos y cancelaciones de ciclos por alta o mala respuesta. El número ideal de ovocitos para optimizar los resultados del tratamiento ha sido objeto de debate durante muchos años. Sin embargo, en base a datos publicados recientemente, parece razonable definir el número óptimo de ovocitos a recuperar después de un COS adecuado como 10-15 ovocitos. Para realizar un COS adecuado, se ha sugerido que el recuento de folículos antrales (AFC) y la hormona antimülleriana (AMH) son los mejores biomarcadores para predecir la respuesta ovárica. Recientemente, se han propuesto dos nomogramas para el cálculo de la dosis inicial de hormona estimulante del folículo (FSH) para COS, teniendo en cuenta diferentes parámetros, a saber: 1) Edad, AFC y FSH sérica del día 3; y 2) Edad, AMH y FSH séricas. Mientras tanto, estos modelos de predicción no pueden predecir una mala respuesta inesperada y también una respuesta ovárica más alta e indeseable a la monoterapia con FSH.

Teniendo en cuenta el número de ovocitos recuperados, recientemente se ha propuesto una nueva estratificación de pacientes durante los tratamientos de TRA: mala respuesta (1-3 ovocitos); respuesta subóptima (4-9 ovocitos); respuesta normal (10-15 ovocitos); alta respuesta (>15 ovocitos). La razón para crear esta nueva categoría de respondedores subóptimos es que tienen peores resultados durante los tratamientos de TRA en comparación con los pacientes a los que se les extrajeron entre 10 y 15 ovocitos. Esta categoría de respondedor subóptimo ha llevado a la introducción de un nuevo concepto en medicina reproductiva con el objetivo de estratificar a los pacientes de bajo pronóstico que se someten a TRA en función de la combinación de parámetros cuantitativos y cualitativos. Hay un grupo de pacientes que aunque presentan biomarcadores de reserva ovárica normales, como AFC y AMH, tienen una respuesta subóptima a COS. Tienen 9 ovocitos recuperados, lo que demuestra la insuficiencia de usar solo los biomarcadores de reserva ovárica tradicionales para predecir la respuesta ovárica. Esta respuesta subóptima debería estar relacionada con la sensibilidad ovárica a las gonadotropinas exógenas modulada por factores genéticos.

Por lo tanto, la adopción de un enfoque farmacogenético en la reproducción asistida parece atractiva, ya que puede ayudar a comprender la relación entre las variantes genéticas y la respuesta ovárica a las gonadotropinas exógenas. El perfil genético del paciente podría usarse para seleccionar el tipo de gonadotropina más apropiado, predecir la dosis óptima para cada fármaco, desarrollar un plan de tratamiento rentable, maximizar las tasas de éxito y, finalmente, disminuir el tiempo hasta el embarazo.

El estudio de los polimorfismos genéticos es, sin duda, un campo prometedor en la medicina reproductiva. Los genes candidatos que juegan un papel en la respuesta ovárica a COS son los siguientes: i) genes que afectan la función folicular ejerciendo un efecto hormonal - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 y KISS1R; ii) genes que afectan la tasa de reclutamiento inicial de folículos primordiales en relación con el grupo de folículos en crecimiento - BMP15, GDF9 y FOXL2; y iii) genes que codifican proteínas de unión al ADN y factores de transcripción, como LHX8 y NANOS3. Las variaciones en estos genes pueden determinar la variabilidad de la reserva folicular y explicar la variación de la respuesta COS y los resultados de ART.

En la medicina reproductiva moderna, donde la individualización y los tratamientos personalizados deberían ser la norma, optimizar y obtener el mejor resultado en cada COS sería de gran interés tanto para clínicos como para pacientes. Teniendo en cuenta la variabilidad de la respuesta de los pacientes a los COS, es evidente que no es adecuado seleccionar el tipo de gonadotropina y su dosis inicial de forma empírica o basándose únicamente en parámetros clínicos y hormonales.

En este estudio, los investigadores evaluarán la variación genética o polimorfismos entre individuos sometidos a ciclos de FIV/ICSI, y cómo estas variaciones influyen en la respuesta al COS y los resultados del embarazo. Así, este proyecto tiene como objetivo desarrollar un algoritmo farmacogenético que asocie polimorfismos génicos, la información clínica del paciente y biomarcadores funcionales y hormonales para: 1) predecir la respuesta del paciente a la gonadotropina; 2) desarrollar regímenes de gonadotropina individualizados; 3) mejorar la precisión para determinar las dosis apropiadas de gonadotropinas; 4) mejorar la eficacia y el cumplimiento del paciente con COS; y finalmente 5) reducir el tiempo hasta el embarazo.