Farmakogenetisk algoritme for individualisert kontrollert eggstokkstimulering

Kontrollert ovariestimulering (COS) er avgjørende for å optimalisere suksess med in vitro fertilisering (IVF) / intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI). Flere faktorer påvirker eggstokkens respons på COS, noe som gjør spådommer om oocyttavkastninger ikke så enkle. Som et resultat kan eggstokkresponsen være dårlig eller suboptimal, eller til og med overdreven, noe som alle har negative konsekvenser for den berørte pasienten. Studiet av genpolymorfismer som regulerer den kvinnelige reproduktive funksjonen kan bidra til å klargjøre mekanismene som er ansvarlige for gonadal funksjon og fertilitet, og også den interindividuelle variasjonen i eggstokkrespons på COS.

Hovedmålet med COS er å oppnå et tilstrekkelig antall oocytter av god kvalitet, og også minimere bivirkninger og sykluskanselleringer på grunn av høy eller dårlig respons. Det ideelle antallet oocytter for å optimalisere behandlingsresultater har vært gjenstand for debatt i mange år. Basert på nylig publiserte data, virker det imidlertid rimelig å definere det optimale antallet oocytter som skal hentes etter en tilstrekkelig COS som 10-15 oocytter. For å utføre en adekvat COS, har det blitt foreslått at antral follikkeltelling (AFC) og anti-müllerisk hormon (AMH) er de beste biomarkørene for å forutsi eggstokkresponsen. Nylig har to nomogrammer blitt foreslått for beregning av follikkelstimulerende hormon (FSH) startdose for COS, tatt i betraktning forskjellige parametere, nemlig: 1) Alder, AFC og dag 3 serum FSH; og 2) Alder, serum AMH og FSH. I mellomtiden er disse prediksjonsmodellene ikke i stand til å forutsi en uventet dårlig respons og også en høyere og uønsket eggstokkrespons på FSH monoterapi.

Tatt i betraktning antall hentede oocytter, har det nylig vært hensikten med en ny pasientstratifisering under ART-behandlinger: dårlig respons (1-3 oocytter); suboptimal respons (4-9 oocytter); normal respons (10-15 oocytter); høy respons (>15 oocytter). Grunnen til å opprette denne nye kategorien av suboptimal responder er at de har dårligere resultater under ART-behandlinger sammenlignet med pasienter som har hentet 10-15 oocytter. Denne kategorien av suboptimal responder har ført til introduksjonen av et nytt konsept innen reproduksjonsmedisin med mål om å stratifisere pasienter med lav prognose som gjennomgår ART basert på kombinasjonen av kvantitative og kvalitative parametere. Det er en gruppe pasienter som selv om de har normale biomarkører for ovariereserve, som AFC og AMH, har en suboptimal respons på COS. De har 9 hentede oocytter, som viser utilstrekkelighet ved å bruke bare de tradisjonelle ovariereserve-biomarkørene for å forutsi eggstokkresponsen. Denne suboptimale responsen bør være relatert til ovariefølsomhet for eksogene gonadotropiner modulert av genetiske faktorer.

Derfor virker adopsjon av en farmakogenetisk tilnærming i assistert befruktning attraktiv, da det kan hjelpe til med å forstå forholdet mellom genetiske varianter og eggstokkrespons på eksogene gonadotropiner. Pasientens genetiske profil kan brukes til å velge den mest passende gonadotropintypen, forutsi den optimale dosen for hvert legemiddel, utvikle kostnadseffektiv behandlingsplan, maksimere suksessratene og til slutt redusere tiden frem til graviditet.

Studiet av genetiske polymorfismer er utvilsomt et lovende felt innen reproduksjonsmedisin. Kandidatgenene som spiller en rolle i ovarieresponsen på COS er som følger: i) gener som påvirker follikkelfunksjonen ved å utøve en hormonell effekt - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 og KISS1R; ii) gener som påvirker frekvensen av initial primordial follikkelrekruttering i forhold til poolen av voksende follikler - BMP15, GDF9 og FOXL2; og iii) gener som koder for DNA-bindende proteiner og transkripsjonsfaktorer, slik som LHX8 og NANOS3. Variasjoner i disse genene kan bestemme variasjonen til follikkelpoolen og forklare variansen til COS-responsen og resultatene av ART.

I moderne reproduksjonsmedisin, hvor individualisering og personaliserte behandlinger bør være normen, vil optimalisering og oppnå det beste resultatet i hver COS være av stor interesse for både klinikere og pasienter. Tatt i betraktning variasjonen i pasientenes respons på COS, er det klart utilstrekkelig å velge type gonadotropin og dets startdose empirisk eller kun basert på kliniske og hormonelle parametere.

I denne studien vil etterforskerne evaluere genetisk variasjon eller polymorfismer mellom individer som er sendt til IVF/ICSI-sykluser, og hvordan disse variasjonene påvirker respons på COS og graviditetsutfall. Derfor har dette prosjektet som mål å utvikle en farmakogenetisk algoritme som assosierer genpolymorfismer, pasientens kliniske informasjon og funksjonell og hormonell biomarkør for å: 1) forutsi pasientens respons på gonadotropin; 2) utvikle individualiserte gonadotropinregimer; 3) forbedre nøyaktigheten av å bestemme passende doser av gonadotropiner; 4) forbedre effektiviteten og pasientens etterlevelse av COS; og til slutt 5) redusere tiden frem til graviditet.