Farmakogenetisk algoritm för individualiserad kontrollerad äggstocksstimulering

Kontrollerad ovariestimulering (COS) är avgörande för att optimera framgången med in vitro-fertilisering (IVF) / intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI). Flera faktorer påverkar äggstockarnas svar på COS, vilket gör att förutsägelser om oocytavkastning inte är så enkla. Som ett resultat kan äggstockssvaret vara dåligt eller suboptimalt, eller till och med överdrivet, vilket allt har negativa konsekvenser för den drabbade patienten. Studiet av genpolymorfismer som reglerar den kvinnliga reproduktionsfunktionen kan hjälpa till att klargöra de mekanismer som är ansvariga för gonadfunktion och fertilitet, och även den interindividuella variationen i äggstockarnas svar på COS.

Huvudsyftet med COS är att erhålla ett adekvat antal oocyter av god kvalitet, och även minimera de negativa läkemedelsreaktionerna och cykelavbrott på grund av hög eller dålig respons. Det ideala antalet oocyter för att optimera behandlingsresultat har varit föremål för debatt i många år. Baserat på nyligen publicerade data verkar det dock rimligt att definiera det optimala antalet oocyter som ska hämtas efter en adekvat COS som 10-15 oocyter. För att utföra en adekvat COS har det föreslagits att antral follikelräkning (AFC) och anti-mülleriskt hormon (AMH) är de bästa biomarkörerna för att förutsäga äggstockssvaret. Nyligen har två nomogram föreslagits för beräkning av startdosen för follikelstimulerande hormon (FSH) för COS, med hänsyn tagen till olika parametrar, nämligen: 1) Ålder, AFC och dag 3 serum FSH; och 2) Ålder, serum AMH och FSH. Samtidigt kan dessa förutsägelsemodeller inte förutsäga ett oväntat dåligt svar och även ett högre och oönskat äggstockssvar på FSH-monoterapi.

Med tanke på antalet hämtade oocyter, har det nyligen avsetts en ny patientstratifiering under ART-behandlingar: dåligt svar (1-3 oocyter); suboptimalt svar (4-9 oocyter); normalt svar (10-15 oocyter); högt svar (>15 oocyter). Anledningen till att skapa denna nya kategori av suboptimal responder är att de har sämre resultat under ART-behandlingar jämfört med patienter som har hämtat 10-15 oocyter. Denna kategori av suboptimal responder har lett till introduktionen av ett nytt koncept inom reproduktionsmedicin med målet att stratifiera patienter med låg prognos som genomgår ART baserat på kombinationen av kvantitativa och kvalitativa parametrar. Det finns en grupp patienter som även om de har normala biomarkörer för äggstocksreserv, såsom AFC och AMH, har ett suboptimalt svar på COS. De har 9 hämtade oocyter, vilket visar otillräckligheten i att endast använda de traditionella äggstocksreservbiomarkörerna för att förutsäga äggstocksresponsen. Detta suboptimala svar bör relateras till äggstockskänslighet för exogena gonadotropiner modulerade av genetiska faktorer.

Därför verkar antagandet av ett farmakogenetiskt tillvägagångssätt vid assisterad reproduktion attraktivt eftersom det kan hjälpa till att förstå sambandet mellan genetiska varianter och äggstockssvar på exogena gonadotropiner. Patientens genetiska profil kan användas för att välja den mest lämpliga gonadotropintypen, förutsäga den optimala dosen för varje läkemedel, utveckla en kostnadseffektiv behandlingsplan, maximera framgångsfrekvensen och slutligen minska tiden fram till graviditet.

Studiet av genetiska polymorfismer är utan tvekan ett lovande område inom reproduktionsmedicin. De kandidatgener som spelar en roll i äggstockarnas svar på COS är följande: i) gener som påverkar follikelfunktionen genom att utöva en hormonell effekt - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 och KISS1R; ii) gener som påverkar hastigheten för initial follikelrekrytering i förhållande till poolen av växande folliklar - BMP15, GDF9 och FOXL2; och iii) gener som kodar för DNA-bindande proteiner och transkriptionsfaktorer, såsom LHX8 och NANOS3. Variationer i dessa gener kan bestämma variationen i follikelpoolen och förklara variansen av COS-svaret och resultaten av ART.

Inom modern reproduktionsmedicin, där individualisering och personliga behandlingar borde vara normen, skulle optimering och erhållande av bästa resultat i varje COS vara av stort intresse för både läkare och patienter. Med tanke på variationen i patienternas svar på COS är det uppenbart otillräckligt att välja typ av gonadotropin och dess initialdos empiriskt eller endast baserat på kliniska och hormonella parametrar.

I den här studien kommer utredarna att utvärdera genetisk variation eller polymorfismer mellan individer som underkastats IVF/ICSI-cykler, och hur dessa variationer påverkar responsen på COS och graviditetsresultat. Således har detta projekt som mål att utveckla en farmakogenetisk algoritm som associerar genpolymorfismer, patientens kliniska information och funktionella och hormonella biomarkörer för att: 1) förutsäga patientens svar på gonadotropin; 2) utveckla individualiserade gonadotropinkurer; 3) förbättra noggrannheten vid bestämning av lämpliga doser av gonadotropiner; 4) förbättra effektiviteten och patientens överensstämmelse med COS; och slutligen 5) minska tiden fram till graviditet.