Algoritmo farmacogenético para estimulação ovariana controlada individualizada

A estimulação ovariana controlada (COS) é crucial para otimizar o sucesso da fertilização in vitro (FIV)/injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Múltiplos fatores influenciam a resposta ovariana ao COS, tornando as previsões sobre a produção de oócitos não tão diretas. Como resultado, a resposta ovariana pode ser ruim ou abaixo do ideal, ou mesmo excessiva, o que tem consequências negativas para o paciente afetado. O estudo de polimorfismos de genes que regulam a função reprodutiva feminina pode ajudar a esclarecer os mecanismos responsáveis ​​pela função gonadal e fertilidade, e também a variabilidade interindividual na resposta ovariana à COS.

O principal objetivo da COS é obter um número adequado de ovócitos de boa qualidade, além de minimizar as reações adversas a medicamentos e cancelamentos de ciclo devido a uma resposta alta ou ruim. O número ideal de oócitos para otimizar os resultados do tratamento tem sido objeto de debate por muitos anos. No entanto, com base em dados publicados recentemente, parece razoável definir o número ideal de oócitos a serem recuperados após um COS adequado como 10-15 oócitos. Para realizar um COS adequado, tem sido sugerido que a contagem de folículos antrais (AFC) e o hormônio antimülleriano (AMH) são os melhores biomarcadores para predizer a resposta ovariana. Recentemente, foram propostos dois nomogramas para o cálculo da dose inicial da hormona folículo-estimulante (FSH) para COS, tendo em conta diferentes parâmetros, nomeadamente: 1) Idade, AFC e FSH sérico do dia 3; e 2) Idade, AMH e FSH séricos. Enquanto isso, esses modelos de predição não são capazes de prever uma resposta ruim inesperada e também uma resposta ovariana indesejável à monoterapia com FSH.

Considerando o número de oócitos recuperados, recentemente foi proposta uma nova estratificação de pacientes durante os tratamentos de ART: má resposta (1-3 oócitos); resposta subótima (4-9 oócitos); resposta normal (10-15 oócitos); alta resposta (>15 ovócitos). A razão para criar esta nova categoria de respondedores abaixo do ideal é que eles têm resultados piores durante os tratamentos de ART quando comparados a pacientes que têm 10-15 oócitos recuperados. Essa categoria de resposta subótima levou à introdução de um novo conceito em medicina reprodutiva com o objetivo de estratificar pacientes de baixo prognóstico submetidos à TARV com base na combinação de parâmetros quantitativos e qualitativos. Existe um grupo de pacientes que embora apresentem biomarcadores normais de reserva ovariana, como AFC e AMH, apresentam resposta subótima ao COS. Eles têm 9 oócitos recuperados, mostrando a inadequação de usar apenas os tradicionais biomarcadores de reserva ovariana para prever a resposta ovariana. Essa resposta subótima deve estar relacionada à sensibilidade ovariana às gonadotrofinas exógenas moduladas por fatores genéticos.

Portanto, a adoção de uma abordagem farmacogenética na reprodução assistida parece atraente, pois pode ajudar a entender a relação entre as variantes genéticas e a resposta ovariana às gonadotrofinas exógenas. O perfil genético do paciente pode ser usado para selecionar o tipo de gonadotrofina mais apropriado, prever a dosagem ideal para cada medicamento, desenvolver um plano de tratamento econômico, maximizar as taxas de sucesso e, finalmente, diminuir o tempo até a gravidez.

O estudo de polimorfismos genéticos é, sem dúvida, um campo promissor na medicina reprodutiva. Os genes candidatos que desempenham um papel na resposta ovariana ao COS são os seguintes: i) genes que afetam a função folicular por exercer um efeito hormonal - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 e KISS1R; ii) genes que afetam a taxa de recrutamento inicial do folículo primordial em relação ao pool de folículos em crescimento - BMP15, GDF9 e FOXL2; e iii) genes que codificam proteínas de ligação ao DNA e fatores de transcrição, como LHX8 e NANOS3. Variações nesses genes podem determinar a variabilidade do pool folicular e explicar a variação da resposta COS e os resultados da ART.

Na medicina reprodutiva moderna, onde a individualização e tratamentos personalizados devem ser a norma, otimizar e obter o melhor resultado em cada COS seria de grande interesse tanto para os médicos quanto para os pacientes. Considerando a variabilidade da resposta dos pacientes ao COS, fica evidente a inadequação de selecionar o tipo de gonadotrofina e sua dose inicial de forma empírica ou baseada apenas em parâmetros clínicos e hormonais.

Neste estudo, os investigadores irão avaliar a variação genética ou polimorfismos entre indivíduos submetidos a ciclos de fertilização in vitro/ICSI e como essas variações influenciam a resposta ao COS e os resultados da gravidez. Assim, este projeto tem como objetivo desenvolver um algoritmo farmacogenético associando polimorfismos gênicos, informações clínicas do paciente e biomarcador funcional e hormonal para: 1) predizer a resposta do paciente à gonadotrofina; 2) desenvolver regimes individualizados de gonadotropina; 3) melhorar a precisão na determinação das dosagens apropriadas de gonadotrofinas; 4) melhorar a eficácia e adesão do paciente ao COS; e finalmente 5) reduzir o tempo até a gravidez.