Algorithme pharmacogénétique pour la stimulation ovarienne contrôlée individualisée

La stimulation ovarienne contrôlée (COS) est cruciale pour optimiser le succès de la fécondation in vitro (FIV) / injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). De multiples facteurs influencent la réponse ovarienne au COS, ce qui rend les prédictions sur les rendements en ovocytes moins simples. En conséquence, la réponse ovarienne peut être médiocre ou sous-optimale, voire excessive, ce qui a des conséquences négatives pour la patiente affectée. L'étude des polymorphismes des gènes régulant la fonction reproductive féminine peut aider à clarifier les mécanismes responsables de la fonction gonadique et de la fertilité, ainsi que la variabilité interindividuelle de la réponse ovarienne au COS.

L'objectif principal du COS est d'obtenir un nombre adéquat d'ovocytes de bonne qualité, et également de minimiser les réactions indésirables aux médicaments et les annulations de cycle dues à une réponse élevée ou médiocre. Le nombre idéal d'ovocytes pour optimiser les résultats du traitement fait l'objet de débats depuis de nombreuses années. Cependant, sur la base de données publiées récemment, il semble raisonnable de définir le nombre optimal d'ovocytes à récupérer après un COS adéquat à 10-15 ovocytes. Pour effectuer un COS adéquat, il a été suggéré que le nombre de follicules antraux (AFC) et l'hormone anti-müllérienne (AMH) sont les meilleurs biomarqueurs pour prédire la réponse ovarienne. Récemment, deux nomogrammes ont été proposés pour le calcul de la dose initiale d'hormone folliculo-stimulante (FSH) pour le COS, en tenant compte de différents paramètres, à savoir : 1) l'âge, l'AFC et la FSH sérique au jour 3 ; et 2) Âge, AMH et FSH sériques. Pendant ce temps, ces modèles de prédiction ne sont pas en mesure de prédire une mauvaise réponse inattendue et également une réponse ovarienne plus élevée et indésirable à la monothérapie par la FSH.

Compte tenu du nombre d'ovocytes récupérés, il a été récemment proposé une nouvelle stratification des patients lors des traitements ART : faible réponse (1-3 ovocytes) ; réponse sous-optimale (4-9 ovocytes); réponse normale (10-15 ovocytes); réponse élevée (>15 ovocytes). La raison de créer cette nouvelle catégorie de répondeurs sous-optimaux est qu'ils ont de moins bons résultats pendant les traitements ART par rapport aux patients qui ont récupéré 10 à 15 ovocytes. Cette catégorie de répondeurs sous-optimaux a conduit à l'introduction d'un nouveau concept en médecine de la reproduction dans le but de stratifier les patients à faible pronostic sous TAR sur la base de la combinaison de paramètres quantitatifs et qualitatifs. Il existe un groupe de patientes qui, bien que présentant des biomarqueurs normaux de la réserve ovarienne, tels que l'AFC et l'AMH, ont une réponse sous-optimale au COS. Ils ont 9 ovocytes récupérés, montrant l'insuffisance d'utiliser uniquement les biomarqueurs traditionnels de la réserve ovarienne pour prédire la réponse ovarienne. Cette réponse sous-optimale devrait être liée à la sensibilité ovarienne aux gonadotrophines exogènes modulée par des facteurs génétiques.

Par conséquent, l'adoption d'une approche pharmacogénétique dans la procréation assistée semble intéressante car elle peut aider à comprendre la relation entre les variants génétiques et la réponse ovarienne aux gonadotrophines exogènes. Le profil génétique du patient pourrait être utilisé pour sélectionner le type de gonadotrophine le plus approprié, prédire la posologie optimale pour chaque médicament, développer un plan de traitement rentable, maximiser les taux de réussite et enfin réduire le délai de grossesse.

L'étude des polymorphismes génétiques est sans aucun doute un domaine prometteur en médecine de la reproduction. Les gènes candidats qui jouent un rôle dans la réponse ovarienne au COS sont les suivants : i) les gènes qui affectent la fonction folliculaire en exerçant un effet hormonal - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 et KISS1R ; ii) les gènes qui affectent le taux de recrutement initial des follicules primordiaux par rapport au pool de follicules en croissance - BMP15, GDF9 et FOXL2 ; et iii) des gènes qui codent pour des protéines de liaison à l'ADN et des facteurs de transcription, tels que LHX8 et NANOS3. Les variations de ces gènes peuvent déterminer la variabilité du pool folliculaire et expliquer la variance de la réponse COS et les résultats de l'ART.

Dans la médecine reproductive moderne, où l'individualisation et les traitements personnalisés devraient être la norme, optimiser et obtenir le meilleur résultat dans chaque COS serait d'un grand intérêt pour les cliniciens et les patients. Compte tenu de la variabilité de la réponse des patients au COS, il est clairement insuffisant de sélectionner le type de gonadotrophine et sa dose initiale de manière empirique ou uniquement sur la base de paramètres cliniques et hormonaux.

Dans cette étude, les chercheurs évalueront la variation génétique ou les polymorphismes entre les individus soumis à des cycles de FIV/ICSI, et comment ces variations influencent la réponse au COS et les résultats de la grossesse. Ainsi, ce projet a pour objectif de développer un algorithme pharmacogénétique associant les polymorphismes des gènes, l'information clinique du patient et un biomarqueur fonctionnel et hormonal pour : 1) prédire la réponse du patient à la gonadotrophine ; 2) développer des régimes individualisés de gonadotrophines ; 3) améliorer la précision de la détermination des doses appropriées de gonadotrophines ; 4) améliorer l'efficacité et l'adhésion des patients aux COS ; et enfin 5) réduire le délai de grossesse.