Фармакогенетический алгоритм индивидуальной контролируемой стимуляции яичников

Контролируемая стимуляция яичников (COS) имеет решающее значение для оптимизации успеха экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) / интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). На реакцию яичников на COS влияет множество факторов, что делает прогнозирование выхода ооцитов не таким однозначным. В результате реакция яичников может быть плохой или субоптимальной, или даже чрезмерной, и все это имеет негативные последствия для пораженной пациентки. Изучение полиморфизмов генов, регулирующих репродуктивную функцию самок, может помочь прояснить механизмы, ответственные за функцию половых желез и фертильность, а также межиндивидуальную вариабельность реакции яичников на COS.

Основной целью COS является получение достаточного количества ооцитов хорошего качества, а также минимизация побочных реакций на лекарства и отмены цикла из-за высокого или плохого ответа. Идеальное количество ооцитов для оптимизации результатов лечения является предметом дискуссий на протяжении многих лет. Однако, основываясь на недавно опубликованных данных, кажется разумным определить оптимальное количество ооцитов, которые необходимо получить после адекватной COS, как 10-15 ооцитов. Было высказано предположение, что для проведения адекватного COS количество антральных фолликулов (AFC) и антимюллеровский гормон (AMH) являются лучшими биомаркерами для прогнозирования реакции яичников. Недавно были предложены две номограммы для расчета стартовой дозы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при ХОС с учетом различных параметров, а именно: 1) возраста, АФК и ФСГ сыворотки на 3-й день; и 2) Возраст, АМГ и ФСГ в сыворотке. Между тем, эти прогностические модели не способны предсказать неожиданный плохой ответ, а также более высокий и нежелательный ответ яичников на монотерапию ФСГ.

Принимая во внимание количество извлеченных ооцитов, недавно была проведена новая стратификация пациентов во время лечения ВРТ: плохой ответ (1-3 ооцита); субоптимальный ответ (4-9 ооцитов); нормальный ответ (10-15 ооцитов); высокий ответ (>15 ооцитов). Причина создания этой новой категории субоптимальных респондеров заключается в том, что они имеют худшие результаты во время лечения ВРТ по сравнению с пациентками, у которых было получено 10-15 ооцитов. Эта категория субоптимальных ответчиков привела к введению новой концепции в репродуктивной медицине с целью стратификации пациентов с плохим прогнозом, получающих ВРТ, на основе комбинации количественных и качественных параметров. Существует группа пациенток, у которых, несмотря на наличие нормальных биомаркеров овариального резерва, таких как АФК и АМГ, у них субоптимальный ответ на COS. У них есть 9 извлеченных ооцитов, что свидетельствует о неадекватности использования только традиционных биомаркеров овариального резерва для прогнозирования реакции яичников. Этот субоптимальный ответ должен быть связан с чувствительностью яичников к экзогенным гонадотропинам, регулируемой генетическими факторами.

Таким образом, применение фармакогенетического подхода к вспомогательной репродукции представляется привлекательным, поскольку может помочь понять взаимосвязь между генетическими вариантами и реакцией яичников на экзогенные гонадотропины. Генетический профиль пациентки можно использовать для выбора наиболее подходящего типа гонадотропина, прогнозирования оптимальной дозировки каждого препарата, разработки экономичного плана лечения, максимального увеличения показателей успеха и, наконец, сокращения времени до наступления беременности.

Изучение генетических полиморфизмов, несомненно, является перспективным направлением репродуктивной медицины. Гены-кандидаты, которые играют роль в ответе яичников на COS, следующие: i) гены, влияющие на функцию фолликулов, оказывая гормональный эффект - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 и KISS1R; ii) гены, влияющие на скорость рекрутирования начальных примордиальных фолликулов по отношению к пулу растущих фолликулов - BMP15, GDF9 и FOXL2; и iii) гены, кодирующие ДНК-связывающие белки и факторы транскрипции, такие как LHX8 и NANOS3. Вариации в этих генах могут определять изменчивость фолликулярного пула и объяснять изменчивость ответа COS и результатов ВРТ.

В современной репродуктивной медицине, где индивидуализация и персонифицированное лечение должны быть нормой, оптимизация и получение наилучшего результата в каждой COS представляет большой интерес как для клиницистов, так и для пациентов. Учитывая вариабельность ответа пациентов на COS, выбор типа гонадотропина и его начальной дозы эмпирическим путем или только на основании клинических и гормональных показателей явно нецелесообразен.

В этом исследовании исследователи будут оценивать генетические вариации или полиморфизмы между людьми, прошедшими циклы ЭКО/ИКСИ, и то, как эти вариации влияют на реакцию на COS и исходы беременности. Таким образом, целью этого проекта является разработка фармакогенетического алгоритма, связывающего полиморфизмы генов, клиническую информацию о пациенте и функциональные и гормональные биомаркеры для: 1) прогнозирования реакции пациента на гонадотропин; 2) разработать индивидуальные схемы приема гонадотропинов; 3) повысить точность определения адекватных доз гонадотропинов; 4) повысить эффективность и соблюдение пациентом COS; и, наконец, 5) сократить время до беременности.