Farmakogeneettinen algoritmi yksilöllisesti kontrolloidulle munasarjastimulaatiolle

Kontrolloitu munasarjojen stimulaatio (COS) on ratkaisevan tärkeää koeputkihedelmöityksen (IVF) / intrasytoplasmisen siittiöinjektion (ICSI) onnistumisen optimoimiseksi. Useat tekijät vaikuttavat munasarjojen vasteeseen COS:iin, joten munasolusaatojen ennusteet eivät ole niin yksinkertaisia. Tämän seurauksena munasarjojen vaste voi olla huono tai alioptimaalinen tai jopa liiallinen, millä kaikilla on kielteisiä seurauksia sairastuneelle potilaalle. Naisten lisääntymistoimintoa säätelevien geenipolymorfismien tutkimus voi auttaa selventämään sukurauhasten toiminnasta ja hedelmällisyydestä vastuussa olevia mekanismeja sekä yksilöiden välistä vaihtelua munasarjojen vasteessa COS:iin.

COS:n päätavoitteena on saada riittävä määrä hyvälaatuisia munasoluja ja myös minimoida korkeasta tai huonosta vasteesta johtuvat haittavaikutukset ja syklin peruuntuminen. Ihanteellinen munasolujen määrä hoitotulosten optimoimiseksi on ollut keskustelun kohteena useiden vuosien ajan. Viimeaikaisten julkaistujen tietojen perusteella näyttää kuitenkin järkevältä määritellä riittävän COS:n jälkeen optimaalinen oosyyttien määrä 10-15 munasoluksi. Riittävän COS:n suorittamiseksi on ehdotettu, että antral follikkelimäärä (AFC) ja anti-müllerian hormoni (AMH) ovat parhaat biomarkkerit munasarjavasteen ennustamiseen. Äskettäin on ehdotettu kahta nomogrammia follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) aloitusannoksen laskemiseksi COS:lle ottaen huomioon erilaiset parametrit, nimittäin: 1) ikä, AFC ja päivän 3 seerumin FSH; ja 2) ikä, seerumin AMH ja FSH. Samaan aikaan nämä ennustemallit eivät pysty ennustamaan odottamatonta huonoa vastetta ja myös korkeampaa ja ei-toivottua munasarjojen vastetta FSH-monoterapialle.

Ottaen huomioon haettujen oosyyttien lukumäärän, on äskettäin suunniteltu uusi potilaskerrostuminen ART-hoitojen aikana: huono vaste (1-3 munasolua); suboptimaalinen vaste (4-9 munasolua); normaali vaste (10-15 munasolua); korkea vaste (> 15 munasolua). Syy tämän uuden, alioptimaalisen vasteen luokan luomiseen on se, että heillä on huonommat tulokset ART-hoitojen aikana verrattuna potilaisiin, joilla on 10–15 munasolua. Tämä alioptimaalisen vasteen luokka on johtanut uuden käsitteen käyttöönotossa lisääntymislääketieteessä, jonka tavoitteena on jakaa ART-potilaat, joiden ennuste on heikko kvantitatiivisten ja kvalitatiivisten parametrien yhdistelmän perusteella. Eräällä potilasryhmällä, vaikka heillä on normaaleja munasarjareservin biomarkkereita, kuten AFC ja AMH, heillä on suboptimaalinen vaste COS:iin. Heillä on 9 haettua munasolua, mikä osoittaa riittämättömyyden käyttää vain perinteisiä munasarjareservibiomarkkereita munasarjavasteen ennustamiseen. Tämän suboptimaalisen vasteen pitäisi liittyä munasarjojen herkkyyteen geneettisten tekijöiden moduloimille eksogeenisille gonadotropiineille.

Tästä syystä farmakogeneettisen lähestymistavan omaksuminen avusteisessa lisääntymisessä näyttää houkuttelevalta, koska se voi auttaa ymmärtämään geneettisten varianttien ja munasarjojen vasteen välistä suhdetta eksogeenisille gonadotropiineille. Potilaan geneettisen profiilin perusteella voitaisiin valita sopivin gonadotropiinityyppi, ennustaa kullekin lääkkeelle optimaalinen annos, kehittää kustannustehokas hoitosuunnitelma, maksimoida onnistumisprosentit ja lopulta lyhentää raskauttamiseen kuluvaa aikaa.

Geneettisten polymorfismien tutkimus on epäilemättä lupaava ala lisääntymislääketieteessä. Ehdokasgeenit, joilla on rooli munasarjojen vasteessa COS:lle, ovat seuraavat: i) geenit, jotka vaikuttavat follikkelien toimintaan käyttämällä hormonaalista vaikutusta - FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 ja KISS1R; ii) geenit, jotka vaikuttavat alkuperäisen follikkeliarekrytoinnin nopeuteen suhteessa kasvavien follikkelien pooliin - BMP15, GDF9 ja FOXL2; ja iii) geenit, jotka koodaavat DNA:ta sitovia proteiineja ja transkriptiotekijöitä, kuten LHX8 ja NANOS3. Näiden geenien vaihtelut voivat määrittää follikkelipoolin vaihtelun ja selittää COS-vasteen varianssin ja ART-tulokset.

Nykyaikaisessa lisääntymislääketieteessä, jossa yksilöllisyyden ja henkilökohtaisten hoitojen tulisi olla normi, optimointi ja parhaan tuloksen saavuttaminen kussakin COS:ssä olisi erittäin kiinnostavaa sekä kliinikoille että potilaille. Potilaiden COS-vasteen vaihtelu huomioon ottaen on selvästi riittämätöntä valita gonadotropiinin tyyppiä ja sen alkuannosta empiirisesti tai pelkästään kliinisten ja hormonaalisten parametrien perusteella.

Tässä tutkimuksessa tutkijat arvioivat IVF/ICSI-jaksoille joutuneiden yksilöiden välistä geneettistä vaihtelua tai polymorfismia ja kuinka nämä vaihtelut vaikuttavat vasteeseen COS:iin ja raskauden tuloksiin. Näin ollen tämän projektin tavoitteena on kehittää farmakogeneettinen algoritmi, joka yhdistää geenipolymorfismiin, potilaan kliinisen tiedon sekä toiminnallisen ja hormonaalisen biomarkkerin: 1) ennustaa potilaan vastetta gonadotropiinille; 2) kehittää yksilöllisiä gonadotropiinihoitoja; 3) parantaa gonadotropiinien sopivien annosten määrittämisen tarkkuutta; 4) parantaa tehoa ja potilaiden suostumusta COS:iin; ja lopuksi 5) lyhentää raskauttamiseen kuluvaa aikaa.