Pharmakogenetischer Algorithmus für die individualisierte kontrollierte Ovarialstimulation

Die kontrollierte ovarielle Stimulation (COS) ist entscheidend für die Optimierung des Erfolgs der In-vitro-Fertilisation (IVF) / intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI). Mehrere Faktoren beeinflussen die Reaktion der Eierstöcke auf COS, was Vorhersagen über die Eizellausbeute nicht so einfach macht. Infolgedessen kann die Reaktion der Eierstöcke schlecht oder suboptimal oder sogar übermäßig sein, was alles negative Folgen für die betroffene Patientin hat. Die Untersuchung von Genpolymorphismen, die die weibliche Fortpflanzungsfunktion regulieren, kann helfen, die für die Gonadenfunktion und Fruchtbarkeit verantwortlichen Mechanismen sowie die interindividuelle Variabilität der ovariellen Reaktion auf COS zu klären.

Das Hauptziel von COS ist es, eine ausreichende Anzahl von Oozyten guter Qualität zu erhalten und auch die unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Zyklusabbrüche aufgrund eines hohen oder schlechten Ansprechens zu minimieren. Die ideale Anzahl an Eizellen zur Optimierung der Behandlungsergebnisse wird seit vielen Jahren diskutiert. Auf der Grundlage kürzlich veröffentlichter Daten erscheint es jedoch vernünftig, die optimale Anzahl von Oozyten, die nach einem angemessenen COS entnommen werden sollen, auf 10-15 Oozyten zu definieren. Um ein adäquates COS durchzuführen, wurde vorgeschlagen, dass die Antralfollikelzahl (AFC) und das Anti-Müller-Hormon (AMH) die besten Biomarker zur Vorhersage der ovariellen Reaktion sind. Kürzlich wurden zwei Nomogramme für die Berechnung der Anfangsdosis des follikelstimulierenden Hormons (FSH) für COS vorgeschlagen, wobei verschiedene Parameter berücksichtigt werden, nämlich: 1) Alter, AFC und Serum-FSH an Tag 3; und 2) Alter, Serum-AMH und FSH. Unterdessen sind diese Vorhersagemodelle nicht in der Lage, ein unerwartet schlechtes Ansprechen und auch ein stärkeres und unerwünschtes Ansprechen der Eierstöcke auf eine FSH-Monotherapie vorherzusagen.

In Anbetracht der Anzahl entnommener Eizellen wurde kürzlich eine neue Patientenstratifizierung während ART-Behandlungen vorgenommen: schlechtes Ansprechen (1-3 Eizellen); suboptimale Reaktion (4-9 Eizellen); normale Reaktion (10–15 Eizellen); hohes Ansprechen (>15 Eizellen). Der Grund für die Schaffung dieser neuen Kategorie von suboptimalen Respondern ist, dass sie während ART-Behandlungen schlechtere Ergebnisse erzielen als Patienten, denen 10-15 Eizellen entnommen wurden. Diese Kategorie von suboptimalen Respondern hat zur Einführung eines neuen Konzepts in der Reproduktionsmedizin geführt, mit dem Ziel, Patienten mit niedriger Prognose, die sich einer ART unterziehen, basierend auf der Kombination von quantitativen und qualitativen Parametern zu stratifizieren. Es gibt eine Gruppe von Patientinnen, die zwar normale Biomarker der ovariellen Reserve wie AFC und AMH aufweisen, aber suboptimal auf COS ansprechen. Sie haben 9 entnommene Eizellen, was die Unzulänglichkeit zeigt, nur die traditionellen ovariellen Reserve-Biomarker zu verwenden, um die ovarielle Reaktion vorherzusagen. Diese suboptimale Reaktion sollte mit der Empfindlichkeit der Eierstöcke gegenüber exogenen Gonadotropinen zusammenhängen, die durch genetische Faktoren moduliert wird.

Daher erscheint die Annahme eines pharmakogenetischen Ansatzes in der assistierten Reproduktion attraktiv, da er helfen kann, die Beziehung zwischen genetischen Varianten und der Reaktion der Eierstöcke auf exogene Gonadotropine zu verstehen. Das genetische Profil der Patientin könnte verwendet werden, um den am besten geeigneten Gonadotropintyp auszuwählen, die optimale Dosierung für jedes Medikament vorherzusagen, einen kostengünstigen Behandlungsplan zu entwickeln, die Erfolgsraten zu maximieren und schließlich die Zeit bis zur Schwangerschaft zu verkürzen.

Die Untersuchung genetischer Polymorphismen ist zweifellos ein vielversprechendes Gebiet in der Reproduktionsmedizin. Folgende Kandidatengene spielen bei der Reaktion der Eierstöcke auf COS eine Rolle: i) Gene, die die Follikelfunktion beeinflussen, indem sie eine hormonelle Wirkung ausüben – FSH, FSHR, V-LH, AMH, AMHR2, ERα, ERβ, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 und KISS1R; ii) Gene, die die Rate der anfänglichen Primordialfollikel-Rekrutierung in Bezug auf den Pool wachsender Follikel beeinflussen – BMP15, GDF9 und FOXL2; und iii) Gene, die für DNA-bindende Proteine ​​und Transkriptionsfaktoren kodieren, wie LHX8 und NANOS3. Variationen in diesen Genen können die Variabilität des Follikelpools bestimmen und die Varianz der COS-Reaktion und die Ergebnisse der ART erklären.

In der modernen Reproduktionsmedizin, in der die Individualisierung und personalisierte Behandlungen die Norm sein sollten, wäre die Optimierung und Erzielung des besten Ergebnisses in jedem COS sowohl für Kliniker als auch für Patienten von großem Interesse. In Anbetracht der unterschiedlichen Reaktion der Patienten auf COS ist es eindeutig unangemessen, die Art von Gonadotropin und seine Anfangsdosis empirisch oder nur auf der Grundlage klinischer und hormoneller Parameter auszuwählen.

In dieser Studie werden die Forscher genetische Variationen oder Polymorphismen zwischen Personen, die IVF/ICSI-Zyklen unterzogen wurden, bewerten und wie diese Variationen die Reaktion auf COS und Schwangerschaftsergebnisse beeinflussen. Daher hat dieses Projekt das Ziel, einen pharmakogenetischen Algorithmus zu entwickeln, der Genpolymorphismen, die klinischen Informationen des Patienten und funktionelle und hormonelle Biomarker verknüpft, um: 1) die Reaktion des Patienten auf Gonadotropin vorherzusagen; 2) individualisierte Gonadotropin-Therapien zu entwickeln; 3) Verbesserung der Genauigkeit bei der Bestimmung geeigneter Dosierungen von Gonadotropinen; 4) Verbesserung der Wirksamkeit und Patienten-Compliance von COS; und schließlich 5) die Zeit bis zur Schwangerschaft verkürzen.