Atezolizumab + guadecitabin kontrollpont-inhibitorra refrakter vagy rezisztens urotheliális karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek szövettanilag igazolt uroteliális karcinómával kell rendelkezniük, amely előrehaladott vagy metasztatikus.
2. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként kell meghatározni, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető a RECIST v. 1.1 kritériumai szerint, és ≥ 1 biopsziára biztonságos hely.
3. A betegnek bele kell egyeznie, hogy friss biopsziás mintákat és perifériás vérmintákat ad a szűréskor és a vizsgálat során.
4. A betegeknek platina alapú kemoterápiában kell részesülniük, vagy arra alkalmatlannak kell lenniük, és legalább egy PD-L1 vagy PD-1 célzó szerrel végzett terápiában kell részesülniük.
5. Életkor > 18 év.
6. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
7. Várható élettartam ≥ 12 hét

8. A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint

   • Leukociták > 3000/mcL
   • Abszolút neutrofilszám > 1500/mcL
   • Vérlemezkék > 100 000/mcL
   • Hemoglobin > 9 g/dl (a vérátömlesztés teljesíthető a jogosultsági kritériumoknak mindaddig, amíg a transzfúzió utáni hemoglobint 7 napig vagy tovább ≥9,0 g/dl értéken tartják)
   • Az összbilirubin ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5-szerese az intézményi normál határértékeknek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben az AST és az ALT értékének ≤ 5 x IULN-nek kell lennie.
   • A kreatinin normál intézményi határokon belül VAGY
   • Kreatinin-clearance > 30 Ml/perc (Cockcroft-Gault képlet vagy 24 órás vizelettel mérve)
   • INR vagy PTT/PT ≤ 1,5 ULN, kivéve, ha a beteg stabil terápiás dózisú warfarint kap
9. Képes megérteni és aláírni az írásos tájékozott hozzájárulást és a HIPAA beleegyező dokumentumot
10. A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak, vagy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak (a sikertelenség aránya <1%) a vizsgálat időtartama alatt és a terápia befejezése után 90 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik rákellenes kezelésben részesültek a vizsgálatba való belépést megelőző 2 héten belül.
2. Bármilyen más vizsgálati szert kapó betegek
3. Aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek. A korábban központi idegrendszeri betegséggel kezelt betegeknek tünetmentesnek kell lenniük, és nem használhatnak szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig.
4. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek.
5. A szisztémás immunstimuláló szerekkel (például interferonokkal, IL 12-vel) kezelt betegek a kezelés megkezdését követő 6 héten belül vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
6. Szisztémás kortikoszteroid kezelés a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akiknek COPD vagy asztma miatt inhalációs vagy kis dózisú kortikoszteroidokra van szükségük, mineralokortikoidok megengedettek.
7. Az uroteliális karcinóma mellett aktív rosszindulatú daganatos betegek.
8. Előzetesen hipometilező szerekkel kezelt betegek.
9. Leptomeningealis betegség története
10. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
11. Kontrollálatlan folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban)
12. Nem kontrollált tünetekkel járó hiperkalcémia (>1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
13. A szívfrekvencia alapján korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥ 470 ms, 3 EKG-ból Frediricia korrekciójával számítva.
14. Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, nem megoldott irAE, kivéve a helyettesítő terápiával kezelt endokrin nemkívánatos eseményeket. Bármely egyéb, 2-es vagy annál magasabb fokozatú, megoldatlan toxicitás a korábbi rákellenes kezelés során, kivéve az alopeciát, a perifériás neuropátiát vagy a nem klinikailag jelentős laboratóriumi eltéréseket.
15. Terápiás orális vagy IV antibiotikumok átvétele a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.
16. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa)
17. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
18. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterációi), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka.
19. Aktív tuberkulózis
20. Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy bármely vizsgálati gyógyszerrel szemben.
21. Élő, legyengített vakcina beadása a kezelés megkezdését követő 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy a vizsgálat során ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség.
22. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
23. A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő ismert HIV-pozitív betegek nem jogosultak.
24. HBV vagy HCV fertőzés ismert kórtörténetében.
25. Terhes vagy szoptató.