Atezolizumab + guadecitabin u pacientů s refrakterním nebo rezistentním uroteliálním karcinomem na inhibitor Checkpoint

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzený uroteliální karcinom, který je pokročilý nebo metastatický.
2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jedné dimenzi v souladu s kritérii RECIST v. 1.1 a ≥ 1 místo bezpečné pro biopsii.
3. Pacient musí souhlasit s poskytnutím čerstvých bioptických vzorků a vzorků periferní krve v době screeningu a během studie.
4. Pacienti museli podstoupit chemoterapii na bázi platiny nebo pro ni nesměli být způsobilí a museli podstoupit alespoň jednu linii terapie cílenou látkou PD-L1 nebo PD-1.
5. Věk > 18 let.
6. Stav výkonu ECOG ≤ 2
7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

8. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

   • Leukocyty > 3 000/mcl
   • Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
   • Krevní destičky > 100 000/mcl
   • Hemoglobin > 9 g/dl (krevní transfuze může splňovat kritéria způsobilosti, pokud je potransfuzní hemoglobin udržován na hodnotě ≥ 9,0 g/dl po dobu 7 dnů nebo déle)
   • Celkový bilirubin ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5násobek ústavních normálních limitů, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být AST a ALT ≤ 5 x IULN.
   • Kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
   • Clearance kreatininu > 30 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec nebo měřeno 24hodinovou močí)
   • INR nebo PTT/PT ≤ 1,5 ULN, pokud pacient nemá stabilní terapeutickou dávku warfarinu
9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument o souhlasu HIPAA
10. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují nebo budou používat vhodnou antikoncepci (míra selhání <1 %) po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po dokončení terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili protirakovinnou terapii během 2 týdnů před vstupem do studie.
2. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
3. Pacienti s aktivním nebo neléčeným onemocněním CNS. Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro onemocnění CNS, musí být asymptomatičtí a nesmí užívat steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
4. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresivní léčbu.
5. Pacienti léčení systémovými imunostimulačními látkami (jako jsou interferony, IL 12) do 6 týdnů od zahájení léčby nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší.
6. Léčba systémovými kortikosteroidy během 2 týdnů před zahájením léčby. U pacientů, kteří potřebují inhalační nebo nízké dávky kortikosteroidů pro CHOPN nebo astma, jsou mineralokortikoidy povoleny.
7. Pacienti s aktivními malignitami kromě uroteliálního karcinomu.
8. Pacienti s předchozí léčbou hypomethylačními látkami.
9. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
10. Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
11. Nekontrolovaný výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)
12. Nekontrolovaná symptomatická hyperkalcémie (>1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
13. Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms vypočtený ze 3 EKG pomocí Frediriciovy korekce.
14. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupně 1 s výjimkou endokrinních AE zvládnutých substituční terapií. Jakékoli jiné AE nevyřešené toxicity stupně 2 nebo vyššího z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie, periferní neuropatie nebo neklinicky významných laboratorních abnormalit.
15. Příjem terapeutických perorálních nebo IV antibiotik během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
16. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
17. Závažné alergické, anafylaktické nebo hypersenzitivní reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
18. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. obliterace bronchiolitidy), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
19. Aktivní tuberkulóza
20. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kterýkoli ze studovaných léků.
21. Podávání živé oslabené vakcíny do 4 týdnů od zahájení léčby nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována.
22. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
23. Známí HIV pozitivní pacienti na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní.
24. Známá anamnéza infekce HBV nebo HCV.
25. Těhotná nebo kojená.