Atezolizumab + Guadecitabina in pazienti con carcinoma uroteliale refrattario o resistente agli inibitori del checkpoint

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale istologicamente confermato, avanzato o metastatico.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST v. 1.1 e ≥ 1 sito sicuro per la biopsia.
3. Il paziente deve accettare di fornire campioni bioptici freschi e campioni di sangue periferico al momento dello screening e durante lo studio.
4. I pazienti devono aver ricevuto o non essere idonei alla chemioterapia a base di platino e devono aver ricevuto almeno una linea di terapia con un agente mirato al PD-L1 o al PD-1.
5. Età > 18 anni.
6. Performance status ECOG ≤ 2
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito

   • Leucociti > 3.000/mcL
   • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
   • Piastrine > 100.000/mcL
   • Emoglobina > 9 g/dl (la trasfusione di sangue è consentita per soddisfare i criteri di ammissibilità purché l'emoglobina post-trasfusionale sia mantenuta a ≥9,0 g/dl per 7 giorni o più)
   • Bilirubina totale ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5 volte i limiti normali istituzionali a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso AST e ALT devono essere ≤ 5 x IULN.
   • Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
   • Clearance della creatinina > 30 Ml/min (formula di Cockcroft-Gault o misurata con l'urina delle 24 ore)
   • INR o PTT/PT ≤ 1,5 ULN a meno che il paziente non sia in terapia con una dose terapeutica stabile di warfarin
9. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA
10. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di mantenere l'astinenza o utilizzare una contraccezione adeguata (tasso di fallimento <1%) per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio.
2. Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
3. Pazienti con malattia del SNC attiva o non trattata. I pazienti precedentemente trattati per malattia del SNC devono essere asintomatici e non devono utilizzare steroidi per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
4. Pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedono farmaci immunosoppressivi.
5. Pazienti trattati con agenti immunostimolatori sistemici (come interferoni, IL 12) entro 6 settimane dall'inizio del trattamento o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve.
6. Trattamento con corticosteroidi sistemici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. Sono consentiti i pazienti che richiedono corticosteroidi per via inalatoria oa basso dosaggio per BPCO o asma, mineralcorticoidi.
7. Pazienti con neoplasie attive oltre al carcinoma uroteliale.
8. Pazienti con precedente trattamento con agenti ipometilanti.
9. Storia della malattia leptomeningea
10. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
11. Versamento incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)
12. Ipercalcemia sintomatica incontrollata (>1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dl o calcio sierico corretto > ULN)
13. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato da 3 ECG utilizzando la correzione di Frediricia.
14. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto> Grado 1 ad eccezione degli eventi avversi endocrini gestiti con terapia sostitutiva. Qualsiasi altra tossicità irrisolta di grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica o anomalie di laboratorio non clinicamente significative.
15. Ricezione di antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
16. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
17. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
18. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. obliterazioni di bronchiolite), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
19. Tubercolosi attiva
20. Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o a uno qualsiasi dei farmaci in studio.
21. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dall'inizio del trattamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
22. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
23. I pazienti sieropositivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili.
24. Storia nota di infezione da HBV o HCV.
25. Incinta o allattamento.