Atezolizumab + Guadecitabin hos pasienter med refraktær eller resistent urothelial karsinom for kontrollpunkthemmer

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk bekreftet urotelialt karsinom som er avansert eller metastatisk.
2. Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon i henhold til RECIST-kriterier v. 1.1 og ≥ 1 sted trygt for biopsi.
3. Pasienten må godta å gi ferske biopsiprøver og perifere blodprøver på tidspunktet for screening og under studien.
4. Pasienter må ha mottatt eller ikke være kvalifisert for platinabasert kjemoterapi og må ha mottatt minst én behandlingslinje med et PD-L1- eller PD-1-målrettingsmiddel.
5. Alder > 18 år.
6. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
7. Forventet levealder ≥ 12 uker

8. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor

   • Leukocytter > 3000/mcL
   • Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL
   • Blodplater > 100 000/mcL
   • Hemoglobin > 9 g/dl (blodoverføring tillates å oppfylle kvalifikasjonskriteriene så lenge hemoglobin etter transfusjon opprettholdes på ≥9,0 g/dL i 7 dager eller lenger)
   • Total bilirubin ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
   • ASAT/ALAT (SGOT/SGPT) < 2,5 ganger institusjonelle normalgrenser med mindre levermetastaser er tilstede, og da må ASAT og ALAT være ≤ 5 x IULN.
   • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
   • Kreatininclearance > 30 Ml/min (Cockcroft-Gault formel eller målt med 24 timers urin)
   • INR eller PTT/PT ≤ 1,5 ULN med mindre pasienten er på stabil terapeutisk dose warfarin
9. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og HIPAA-samtykkedokument
10. Kvinner i fertil alder og menn må gå med på å forbli avholdende eller bruke adekvat prevensjon (sviktfrekvens <1 %) i løpet av studien og i 90 dager etter avsluttet terapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har hatt anti-kreftbehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien.
2. Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
3. Pasienter med aktiv eller ubehandlet CNS-sykdom. Pasienter som tidligere er behandlet for CNS-sykdom må være asymptomatiske og må ikke bruke steroider i minst 4 uker før studiebehandlingen starter.
4. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv medisin.
5. Pasienter behandlet med systemiske immunstimulerende midler (som interferoner, IL 12) innen 6 uker etter behandlingsstart eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest.
6. Behandling med systemiske kortikosteroider innen 2 uker før behandlingsstart. Pasienter som trenger inhalerte eller lavdose kortikosteroider for KOLS eller astma, er tillatt med mineralokortikoider.
7. Pasienter med aktive maligniteter i tillegg til urotelialt karsinom.
8. Pasienter med tidligere behandling med hypometylerende midler.
9. Historie om leptomeningeal sykdom
10. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
11. Ukontrollert effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)
12. Ukontrollert symptomatisk hyperkalsemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium > 12 mg/dl eller korrigert serumkalsium > ULN)
13. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470ms beregnet fra 3 EKG ved bruk av Frediricias korreksjon.
14. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har fått et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst irAE > grad 1, bortsett fra endokrine bivirkninger som behandles med erstatningsterapi. Eventuelle andre uavklarte bivirkninger grad 2 eller mer fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia, perifer nevropati eller ikke-klinisk signifikante laboratorieavvik.
15. Mottak av terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før start av studiebehandlingen.
16. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
17. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
18. Historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f. obliterasjoner av bronkiolitt), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt eller tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.
19. Aktiv tuberkulose
20. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen av studiemedikamentene.
21. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker etter behandlingsstart eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
22. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
23. Kjente HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert.
24. Kjent historie med HBV- eller HCV-infeksjon.
25. Gravid eller ammer.