Atezolizumabe + Guadecitabina em Pacientes com Carcinoma Urotelial Refratário ou Resistente ao Inibidor de Checkpoint

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter carcinoma urotelial histologicamente confirmado avançado ou metastático.
2. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com os critérios RECIST v. 1.1 e ≥ 1 local seguro para biópsia.
3. O paciente deve concordar em fornecer amostras frescas de biópsia e amostras de sangue periférico no momento da triagem e durante o estudo.
4. Os pacientes devem ter recebido ou ser inelegíveis para quimioterapia à base de platina e devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia com um agente de direcionamento PD-L1 ou PD-1.
5. Idade > 18 anos.
6. Status de desempenho ECOG ≤ 2
7. Expectativa de vida ≥ 12 semanas

8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo

   • Leucócitos > 3.000/mcL
   • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
   • Plaquetas > 100.000/mcL
   • Hemoglobina > 9 g/dl (a transfusão de sangue é permitida para atender aos critérios de elegibilidade, desde que a hemoglobina pós-transfusão seja mantida em ≥9,0 g/dL por 7 dias ou mais)
   • Bilirrubina total ≤ 2,5 x limite superior normal institucional (LSN).
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5 vezes os limites normais institucionais, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que AST e ALT devem ser ≤ 5 x IULN.
   • Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
   • Depuração de creatinina > 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault ou medida com urina de 24h)
   • INR ou PTT/PT ≤ 1,5 LSN, a menos que o paciente esteja em dose terapêutica estável de varfarina
9. Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e o documento de consentimento da HIPAA
10. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em permanecer abstinentes ou usar contracepção adequada (taxa de falha <1%) durante o estudo e por 90 dias após o término da terapia.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que tiveram terapia anti-câncer dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo.
2. Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental
3. Pacientes com doença do SNC ativa ou não tratada. Os pacientes previamente tratados para doença do SNC devem ser assintomáticos e não devem estar usando esteróides por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
4. Pacientes com doença autoimune ativa que requerem medicação imunossupressora.
5. Pacientes tratados com agentes imunoestimulantes sistêmicos (como interferons, IL 12) dentro de 6 semanas após o início do tratamento ou 5 meias-vidas da droga, o que for menor.
6. Tratamento com corticosteróides sistémicos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento. Pacientes que necessitam de corticosteróides inalatórios ou de baixa dose para DPOC ou asma, mineralocorticóides são permitidos.
7. Pacientes com malignidades ativas, além de carcinoma urotelial.
8. Pacientes com tratamento prévio com agentes hipometilantes.
9. Histórico de doença leptomeníngea
10. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
11. Derrame descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)
12. Hipercalcemia sintomática não controlada (>1,5mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio > 12mg/dl ou cálcio sérico corrigido > LSN)
13. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470ms calculado a partir de 3 ECGs usando a correção de Frediricia.
14. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1, exceto para EAs endócrinos administrados com terapia de reposição. Quaisquer outras toxicidades não resolvidas de EAs de grau 2 ou mais de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, neuropatia periférica ou anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas.
15. Recebimento de antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
16. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerosa)
17. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
18. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. obliterações de bronquiolite), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
19. tuberculose ativa
20. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer uma das drogas do estudo.
21. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas após o início do tratamento ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
22. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
23. Pacientes HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis.
24. História conhecida de infecção por HBV ou HCV.
25. Grávida ou amamentando.