Atezolizumab + Guadecitabine bij patiënten met een Checkpoint-remmer refractair of resistent urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een histologisch bevestigd urotheelcarcinoom hebben dat gevorderd of gemetastaseerd is.
2. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie in overeenstemming met RECIST-criteria v. 1.1 en ≥ 1 plaats die veilig is voor biopsie.
3. De patiënt moet ermee instemmen om verse biopsiespecimens en perifere bloedmonsters te verstrekken op het moment van screening en tijdens het onderzoek.
4. Patiënten moeten op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen of daarvoor niet in aanmerking komen en moeten ten minste één therapielijn met een PD-L1- of PD-1-targeting-agent hebben gekregen.
5. Leeftijd > 18 jaar.
6. ECOG-prestatiestatus ≤ 2
7. Levensverwachting ≥ 12 weken

8. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd

   • Leukocyten > 3.000/mcL
   • Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
   • Bloedplaatjes > 100.000/mcl
   • Hemoglobine > 9 g/dl (bloedtransfusie mag voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen zolang het hemoglobinegehalte na transfusie gedurende 7 dagen of langer op ≥ 9,0 g/dl wordt gehouden)
   • Totaal bilirubine ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
   • AST/ALAT (SGOT/SGPT) < 2,5 maal de institutionele normaallimieten, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval AST en ALT ≤ 5 x IULN moeten zijn.
   • Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
   • Creatinineklaring > 30 ml/min (Cockcroft-Gault-formule of gemeten met 24-uurs urine)
   • INR of PTT/PT ≤ 1,5 ULN tenzij de patiënt een stabiele therapeutische dosis warfarine gebruikt
9. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een HIPAA-toestemmingsdocument te ondertekenen
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om onthouding te blijven of geschikte anticonceptie te gebruiken (faalpercentage <1%) voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die antikankertherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
2. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
3. Patiënten met actieve of onbehandelde ziekte van het CZS. Patiënten die eerder zijn behandeld voor CZS-ziekte moeten asymptomatisch zijn en mogen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling geen steroïden gebruiken.
4. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve medicatie nodig hebben.
5. Patiënten behandeld met systemische immunostimulerende middelen (zoals interferonen, IL 12) binnen 6 weken na aanvang van de behandeling of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is.
6. Behandeling met systemische corticosteroïden binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling. Patiënten die inhalatiecorticosteroïden of laaggedoseerde corticosteroïden nodig hebben voor COPD of astma, mineralocorticoïden zijn toegestaan.
7. Patiënten met actieve maligniteiten naast urotheelcarcinoom.
8. Patiënten die eerder zijn behandeld met hypomethylerende middelen.
9. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
10. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
11. Ongecontroleerde effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)
12. Ongecontroleerde symptomatische hypercalciëmie (>1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
13. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 ECG's met behulp van Frediricia's correctie.
14. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1 behalve voor endocriene bijwerkingen die worden behandeld met substitutietherapie. Alle andere AE's onopgeloste toxiciteit graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia, perifere neuropathie of niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen.
15. Ontvangst van therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
16. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
17. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
18. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis-obliteraties), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis of tekenen van interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.
19. Actieve tuberculose
20. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
21. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken na het begin van de behandeling of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek.
22. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
23. Bekende hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking.
24. Bekende voorgeschiedenis van HBV- of HCV-infectie.
25. Zwanger of borstvoeding.