Atezolizumab + Guadecitabin hos patienter med refraktär eller resistent uroteliala karcinom med checkpointhämmare

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt bekräftat urotelialt karcinom som är framskridet eller metastaserande.
2. Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension i enlighet med RECIST-kriterierna v. 1.1 och ≥ 1 plats säker för biopsi.
3. Patienten måste gå med på att tillhandahålla färska biopsiprover och perifera blodprover vid tidpunkten för screening och under studien.
4. Patienter måste ha fått eller inte vara berättigade till platinabaserad kemoterapi och måste ha fått minst en behandlingslinje med ett PD-L1- eller PD-1-målmedel.
5. Ålder > 18 år.
6. ECOG-prestandastatus ≤ 2
7. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor

8. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan

   • Leukocyter > 3 000/mcL
   • Absolut antal neutrofiler > 1 500/mcL
   • Blodplättar > 100 000/mcL
   • Hemoglobin > 9 g/dl (blodtransfusion tillåts uppfylla behörighetskriterierna så länge hemoglobinet efter transfusion hålls vid ≥9,0 g/dL i 7 dagar eller längre)
   • Totalt bilirubin ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
   • ASAT/ALAT (SGOT/SGPT) < 2,5 gånger institutionella normala gränser såvida inte levermetastaser förekommer, i vilket fall ASAT och ALAT måste vara ≤ 5 x IULN.
   • Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
   • Kreatininclearance > 30 Ml/min (Cockcroft-Gault formel eller mätt med 24 timmars urin)
   • INR eller PTT/PT ≤ 1,5 ULN om inte patienten har en stabil terapeutisk dos warfarin
9. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och HIPAA-samtyckesdokument
10. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att förbli abstinenta eller använda adekvat preventivmedel (frekvens <1 %) under hela studien och i 90 dagar efter avslutad terapi.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har genomgått anti-cancerbehandling inom 2 veckor innan de gick in i studien.
2. Patienter som får andra undersökningsmedel
3. Patienter med aktiv eller obehandlad CNS-sjukdom. Patienter som tidigare behandlats för CNS-sjukdom måste vara asymtomatiska och får inte använda steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
4. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv medicin.
5. Patienter som behandlas med systemiska immunstimulerande medel (såsom interferoner, IL 12) inom 6 veckor efter behandlingens början eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast.
6. Behandling med systemiska kortikosteroider inom 2 veckor före behandlingsstart. Patienter som behöver inhalerade eller lågdos kortikosteroider för KOL eller astma, mineralokortikoider är tillåtna.
7. Patienter med aktiva maligniteter utöver urotelial karcinom.
8. Patienter med tidigare behandling med hypometylerande medel.
9. Historik av leptomeningeal sjukdom
10. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
11. Okontrollerad utgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)
12. Okontrollerad symtomatisk hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium eller kalcium > 12 mg/dl eller korrigerat serumkalcium > ULN)
13. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥ 470ms beräknat från 3 EKG med hjälp av Frediricias korrigering.
14. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE >Grad 1 förutom endokrina biverkningar som hanteras med ersättningsterapi. Alla andra biverkningar olösta toxiciteter grad 2 eller mer från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci, perifer neuropati eller icke-kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser.
15. Mottagande av terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före start av studiebehandlingen.
16. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
17. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
18. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronkiolit-obliterationer), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit eller tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit.
19. Aktiv tuberkulos
20. Känd överkänslighet mot äggstocksceller från kinesisk hamster eller något av studieläkemedlen.
21. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor efter behandlingens början eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien.
22. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
23. Kända HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade.
24. Känd historia av HBV- eller HCV-infektion.
25. Gravid eller ammar.