Atezolizumab + Guadecitabin bei Patienten mit refraktärem oder resistentem Checkpoint-Inhibitor-Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom haben, das fortgeschritten oder metastasiert ist.
2. Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemäß den RECIST-Kriterien v. 1.1 und ≥ 1 für eine Biopsie sichere Stelle genau gemessen werden kann.
3. Der Patient muss zustimmen, zum Zeitpunkt des Screenings und während der Studie frische Biopsieproben und periphere Blutproben bereitzustellen.
4. Die Patienten müssen eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben oder für eine solche nicht geeignet sein und müssen mindestens eine Therapielinie mit einem PD-L1- oder PD-1-Zielwirkstoff erhalten haben.
5. Alter > 18 Jahre.
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

8. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert

   • Leukozyten > 3.000/mcL
   • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL
   • Thrombozyten > 100.000/mcL
   • Hämoglobin > 9 g/dl (Bluttransfusionen dürfen die Zulassungskriterien erfüllen, solange das Hämoglobin nach der Transfusion 7 Tage oder länger bei ≥9,0 g/dl gehalten wird)
   • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5-faches institutionelles Normalmaß, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen AST und ALT ≤ 5 x IULN sein.
   • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
   • Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen mit 24-Stunden-Urin)
   • INR oder PTT/PT ≤ 1,5 ULN, es sei denn, der Patient erhält eine stabile therapeutische Dosis Warfarin
9. Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung und ein HIPAA-Einverständnisdokument zu unterzeichnen
10. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie abstinent zu bleiben oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (Versagensrate <1 %).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn eine Krebstherapie erhalten haben.
2. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
3. Patienten mit aktiver oder unbehandelter ZNS-Erkrankung. Patienten, die zuvor wegen einer ZNS-Erkrankung behandelt wurden, müssen asymptomatisch sein und dürfen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang keine Steroide einnehmen.
4. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die immunsuppressive Medikamente benötigen.
5. Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Behandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (wie Interferonen, IL 12) behandelt werden.
6. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung. Patienten, die wegen COPD oder Asthma inhalative oder niedrig dosierte Kortikosteroide benötigen, sind Mineralokortikoide zugelassen.
7. Patienten mit aktiven bösartigen Erkrankungen zusätzlich zum Urothelkarzinom.
8. Patienten mit vorheriger Behandlung mit Hypomethylierungsmitteln.
9. Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
10. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
11. Unkontrollierter Erguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)
12. Unkontrollierte symptomatische Hyperkalzämie (>1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
13. Mittleres QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 EKGs unter Verwendung der Frediricia-Korrektur.
14. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) vom Grad ≥3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE >Grad 1, mit Ausnahme endokriner UE, die mit einer Ersatztherapie behandelt werden. Alle anderen unerwünschten Ereignisse, ungelöste Toxizitäten Grad 2 oder höher aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie oder nicht klinisch signifikanten Laboranomalien.
15. Erhalt therapeutischer oraler oder intravenöser Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
17. Schwere allergische, anaphylaktische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte.
18. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis-Obliterationen), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis.
19. Aktive Tuberkulose
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder eines der Studienmedikamente.
21. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung oder in der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
22. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
23. Bekannte HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
24. Bekannte Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion.
25. Schwanger oder stillend.