Atezolizumab + Guadecitabine chez les patients atteints d'un carcinome urothélial réfractaire ou résistant aux inhibiteurs de point de contrôle

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un carcinome urothélial confirmé histologiquement avancé ou métastatique.
2. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension conformément aux critères RECIST v. 1.1 et ≥ 1 site sûr pour la biopsie.
3. Le patient doit accepter de fournir des échantillons de biopsie frais et des échantillons de sang périphérique au moment du dépistage et pendant l'étude.
4. Les patients doivent avoir reçu ou ne pas être éligibles à une chimiothérapie à base de platine et doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement avec un agent de ciblage PD-L1 ou PD-1.
5. Âge > 18 ans.
6. Statut de performance ECOG ≤ 2
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines

8. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous

   • Leucocytes > 3 000/mcL
   • Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL
   • Plaquettes > 100 000/mcL
   • Hémoglobine> 9 g / dl (la transfusion sanguine est autorisée à répondre aux critères d'éligibilité tant que l'hémoglobine post-transfusionnelle est maintenue à ≥ 9,0 g / dl pendant 7 jours ou plus)
   • Bilirubine totale ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5 fois les limites normales de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas AST et ALT doivent être ≤ 5 x IULN.
   • Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
   • Clairance de la créatinine > 30 ml/min (formule Cockcroft-Gault ou mesurée avec les urines de 24h)
   • INR ou PTT/PT ≤ 1,5 LSN sauf si le patient reçoit une dose thérapeutique stable de warfarine
9. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et un document de consentement HIPAA
10. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser une contraception adéquate (taux d'échec < 1 %) pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant suivi un traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude.
2. Patients recevant tout autre agent expérimental
3. Patients atteints d'une maladie du SNC active ou non traitée. Les patients précédemment traités pour une maladie du SNC doivent être asymptomatiques et ne doivent pas utiliser de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
4. Patients atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur.
5. Patients traités avec des agents immunostimulants systémiques (tels que les interférons, IL 12) dans les 6 semaines suivant le début du traitement ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte.
6. Traitement par corticostéroïdes systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement. Les patients nécessitant des corticostéroïdes inhalés ou à faible dose pour la BPCO ou l'asthme, les minéralocorticoïdes sont autorisés.
7. Patients atteints de tumeurs malignes actives en plus du carcinome urothélial.
8. Patients ayant déjà reçu un traitement par des agents hypométhylants.
9. Antécédents de maladie leptoméningée
10. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
11. Épanchement incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)
12. Hypercalcémie symptomatique non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium > 12 mg/dl ou calcium sérique corrigé > LSN)
13. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 ECG en utilisant la correction de Frediricia.
14. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) antérieur de grade ≥ 3 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu> Grade 1, à l'exception des EI endocriniens gérés avec une thérapie de remplacement. Tout autre EI non résolu toxicité de grade 2 ou plus d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique ou des anomalies de laboratoire non cliniquement significatives.
15. Réception d'antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
16. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)
17. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
18. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par ex. oblitérations de bronchiolite), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumopathie idiopathique ou signes de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie active non infectieuse.
19. Tuberculose active
20. Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des médicaments à l'étude.
21. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant le début du traitement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
22. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
23. Les patients séropositifs connus sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles.
24. Antécédents connus d'infection par le VHB ou le VHC.
25. Enceinte ou allaitante.