A binimetinib II. fázisú vizsgálata NF1 plexiformos neurofibrómákban szenvedő gyermekeknél és felnőtteknél (NF108-BINI)

Azok a betegek, akik ≥ 1 évesek, sorozatos képalkotással progresszív NF1-ben és PN-ben szenvednek, vagy jelentős morbiditást okoznak, és akik volumetriás MRI-vel elemezhetők, részt vehetnek ebben a vizsgálatban. A vizsgálat kezdetben felnőtt, 18 éves és idősebb betegek számára lesz nyitva (A réteg). A gyermekgyógyászati ​​betegek (B állapot) a binimetinib gyermekgyógyászati ​​maximális tolerált dózisát (MTD) kapják, amely jelenleg egy folyamatban lévő 1. fázisú vizsgálatban (NCT02285439) kerül megállapításra. Felnőtt alanyok esetében a binimetinibet (meghatározott felnőttkori RP2D) naponta kétszer szájon át kell bevenni. Az adagolás folyamatos, 28 napos kúraként definiálva, és összesen 24 kúrán keresztül, vagy amíg a kezelésen kívüli vagy a vizsgálaton kívüli kritériumok valamelyike ​​teljesül. Az alanyokon az első évben minden 4. kúra után, majd 6. kúránként MRI-vel mérik a célzott PN-t. A volumetrikus vizsgálatok MRI-vizsgálata központilag történik, Dr. Dombi irányítása alatt az NCI-nél. Az alanyok csak akkor kaphatnak további kurzusokat a 8. tanfolyamon túl, ha a céltumor térfogata legalább 15%-kal csökken az alapvonalhoz képest. A 12. tanfolyamon túli kezelést csak azok az alanyok kapják, akiknél a tumor ≥ 20%-os zsugorodását érik el volumetriás elemzéssel, és további egy évig folytathatják a kezelést, összesen legfeljebb 24 kúra erejéig. Azoknál, akik 12 kúra után reagálnak a binimetinibre, a céllézió MRI-vizsgálatát kell végezni a gyógyszer abbahagyása után 4 és 12 hónappal annak megállapítására, hogy a kezelés után is fennmarad-e a válasz. Az alanyokat gondosan monitorozni kell a binimetinibbel összefüggő toxicitások kialakulására. Az alanyokat a jelentős toxicitás, a kezelés ≥ 21 napos késése vagy a tumornövekedés ≥ 20%-os objektív progressziója miatt bármikor eltávolítják a vizsgálatból térfogati elemzés alapján.

A vizsgálat vizsgálati jellegét és céljait, az alkalmazott eljárásokat és kezeléseket, a kockázatokat, kellemetlenségeket és előnyöket, valamint a lehetséges alternatív terápiákat a helyszíni vizsgálatvezető vagy gondviselő gondosan elmagyarázza az alanynak és/vagy az alany szülőjének vagy gyámjának. kijelölt nyomozótárs. A vizsgálatra való alkalmasság és a részvételi feltételek meghatározása előtt aláírt, tájékozott beleegyező dokumentumot kell beszerezni. Az ebbe a vizsgálatba benevezett alanyokat terápiás szándékkal kezelik, és a terápiára adott választ szorosan figyelemmel kísérik. Ez a protokoll a minimálisnál nagyobb kockázattal jár, de az egyes alanyok számára közvetlen előnyt jelent.

A tanulmányi értékelések ütemezését az alábbiakban foglaljuk össze:

Előtanulmány (alkalmassági szűrés):

• Fizikai felmérés, életjelek és neurológiai vizsgálat
• Teljes kórtörténet, beleértve a korábbi és jelenlegi egészségügyi állapotokat, kezeléseket és műtéteket.
• Karnofsky/Lansky teljesítményállapot a mindennapi feladatok elvégzésére való képességének felmérésére
• A jelenlegi gyógyszerek áttekintése
• Vérvétel (kb. két evőkanál) rutin biztonsági vizsgálatokhoz
• Szérum vagy vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára
• Szemvizsgálat
• Az Ön szívének elektrokardiogramja (EKG) és echokardiogramja (ECHO) vagy többszörös felvétel (MUGA)
• A neurofibroma daganatok MRI-je
• Funkcionális értékelés: A plexiform neurofibroma helyétől függően speciális funkcionális értékeléseket végeznek. A funkcionális felmérések tartalmazhatnak egy 6 perces sétatesztet, ha plexiform neurofibromája van, amely a lábait vagy a légutait érinti, az izomerő és a mozgási tartomány értékelését, ha a karját vagy a lábát plexiform neurofibromája érinti, és/vagy a barázdált pegboard tesztet, ha plexiform neurofibromája van, amely a kezét érinti. A tanulmányozó csapat részletesen áttekint minden Önre vonatkozó értékelést
• Egészséggel kapcsolatos kérdőívek kitöltése az életminőségről, a fájdalom felméréséről, a bél- és hólyagműködési zavarokról, valamint a PN-tünetek ellenőrző listája (a vizsgálatba való belépéskor)
• A látható PN fényképe (opcionális)

A tanfolyam vége 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21 és 24:

• Orvostörténeti frissítés és kórházi kezelés az utolsó tanulmányi látogatás óta
• Fizikai felmérés, életjelek és neurológiai vizsgálat
• Karnofsky/Lansky teljesítményállapot a mindennapi feladatok elvégzésére való képességének felmérésére
• Tekintse át gyógyszeres naplóját és az esetlegesen tapasztalt mellékhatásokat
• A jelenlegi gyógyszerek áttekintése
• Vérvétel (kb. két evőkanál) rutin biztonsági vizsgálatokhoz
• Szérum vagy vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára

A tanfolyam vége 4, 8, 12, 18 és 24:

• Szemvizsgálat
• A neurofibrómák MRI-je
• ECHO és EKG
• Funkcionális értékelés: (lásd fent a leírást)
• Egészséggel kapcsolatos kérdőívek kitöltése az életminőségről, a fájdalom felméréséről, a bél- és hólyagműködési zavarokról, valamint a PN-tünetek ellenőrző listája
• A látható PN fényképezése (opcionális): Ha beleegyezik a részvételbe, a látható PN-ről fényképek készülnek. A fényképek a kezelés előtt, majd a 4., 8., 12., 18. és 24. ciklus után készülnek.

1. és 4. tanfolyam vége:

• Vérvétel (körülbelül egy evőkanál) citokin vizsgálatokhoz (opcionális)

A kezelési vizit vége (ez egy további vizit, ha a látogatás nem a fent említett időpontokban történik):

• Fizikai felmérés, életjelek és neurológiai vizsgálat
• Orvostörténeti frissítés és kórházi kezelés az utolsó tanulmányi látogatás óta
• Karnofsky/Lansky teljesítményállapot a mindennapi feladatok elvégzésére való képességének felmérésére
• Tekintse át gyógyszeres naplóját és az esetlegesen tapasztalt mellékhatásokat
• A jelenlegi gyógyszerek áttekintése
• Vérvétel (kb. két evőkanál) rutin biztonsági vizsgálatokhoz
• Szérum vagy vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára
• Szemvizsgálat
• Az Ön szívének elektrokardiogramja (EKG) és ECHO vagy többcélú felvétel (MUGA).
• Neurofibroma tumorok MRI-vizsgálata (azoknál, akik reagálnak a binimetinibre 12 kúra után, MRI 4 és 12 hónappal a gyógyszer abbahagyása után)
• Funkcionális értékelés: (lásd fent a leírást)
• Egészséggel kapcsolatos kérdőívek kitöltése az életminőségről, a fájdalom felméréséről, a bél- és hólyagműködési zavarokról, valamint a PN-tünetek ellenőrző listája
• A látható PN fényképe (opcionális)

A minta mérete 20 alany minden felnőtt és gyermek kohorszban, a minimális cél pedig 17 értékelhető alany kohorszonként. Értékelhető: minden olyan alany, aki ≥ egy adag binimetinibet kapott, és ≥ 3. fokozatú binimetinibhez kapcsolódó toxicitást szenvedett, vagy ≥ 3. fokozatú toxicitás hiányában minden olyan alany, aki egy teljes terápiás kúrát végzett; olyan alanyok, akik legalább két terápiás kúrát elvégeztek, és az első utánkövetéses MRI-vizsgálaton átestek, kivéve a PN-től eltérő céltumor felfedezését; és minden olyan alany, akinél legalább két mintát vettek plazma citokinekre/növekedési faktorokra, egyet a kiinduláskor és legalább egy másikat a terápia megkezdése után.

Ehhez a tanulmányhoz az Adatbiztonsági Monitoring Testületet (DSMB) és az Orvosi Monitort hozták létre az adatmegfelelés és a rendszeres ellenőrzés biztosítása céljából. A protokollon belül korai leállítási szabályokat határoztak meg. A korai leállítási szabályt mindkét réteg esetében külön-külön alkalmazzák, hogy potenciálisan megakadályozzák, hogy az alanyok felhalmozódjanak a vizsgálatba abban az esetben, ha a binimetinib az elfogadhatónál nagyobb dóziskorlátozó toxicitás (DLT) okozta, ami miatt a vizsgálatból (10% vagy nagyobb) el kell távolítani. az első 2 fogás. A toxicitást folyamatosan ellenőrizni fogják. Ha bármikor az első 10 alany közül >2-t, vagy az első 15 alany közül 4-et vagy többet eltávolítanak toxicitás miatt, akkor az adatgyűjtés leáll, amíg a DSMB át nem tekinti a vizsgálat biztonságossági és hatásossági adatait. Az áttekintés alapján a DSMB javasolhatja a vizsgálat befejezését vagy a toborzás újraindítását. A Medical Monitor szakképzett orvos, aki nem kapcsolódik ehhez a protokollhoz, és a DSMB tagja. Az Orvosi Monitor elláthat felügyeleti feladatokat: megvitathatja a kutatási protokollt a vizsgálókkal, interjút készíthet humán alanyokkal, és konzultálhat másokkal a vizsgálaton kívül a kutatásról; jogosult a folyamatban lévő kutatási protokoll leállítására, az egyes alanyok eltávolítására a protokollból, és minden szükséges lépés megtételére az emberi alanyok biztonságának és jólétének védelme érdekében mindaddig, amíg az Institutional Review Board (IRB) nem értékeli a monitor jelentését; és köteles haladéktalanul jelenteni a megfigyelést és a megállapításokat az IRB-nek vagy más kijelölt tisztviselőnek/szervezetnek. Az Orvosi Monitornak kifejezetten át kell tekintenie és írásos jelentést kell készítenie minden olyan váratlan problémáról, amely az alanyok vagy mások számára kockázatot jelent, valamint súlyos nemkívánatos eseményeket.

Ezen túlmenően, az Adatbiztonsági Monitoring Terv részeként a Tanulmányi Elnökök és az NF Konzorcium Klinikai Kutatónővér menedzsere felülvizsgálja a tantárgyak alkalmasságát, a tanulmányok előrehaladását, a biztonsági kérdéseket, a protokoll eltéréseit és a nemkívánatos eseményeket. Az NF Konzorcium Adatkezelő Központ havi jelentéseket készít az adatok teljességének értékelésére. Havi telefonkonferenciákra kerül sor az NF Consortium Operations Center és a Protocol Team között az adatproblémák megoldására.

A próba mintanagysága biztonsági és megvalósíthatósági tényezőkön alapul. A biztonsághoz szükséges adatok a kockázat/haszon arányon alapulnak, a megvalósíthatóság érdekében pedig legalább 25%-os válaszarányt várunk. Biztonsági okokból azokat az alanyokat, akik nem érik el a céltumor térfogatának legalább 15%-os csökkenését 8 kúra után, ki kell zárni a vizsgálatból, mivel minimális a valószínűsége annak, hogy 12 hónapon belül 20%-kal csökkentik a tumor térfogatát. A biztonságossági elemzési készletet a vizsgálati kezelések beadására, a gyógyszeradagolásra és a kezelési rendnek való megfelelésre, valamint a biztonsági változókra (pl. nemkívánatos események/súlyos nemkívánatos események). A végeredmény minden elemzése értékelhető tárgyakon fog alapulni. Tekintettel a PN klinikai viselkedésében mutatkozó különbségekre a felnőttek és a gyermekek körében, a felnőtt és gyermek réteget egymástól függetlenül elemezzük.