Fase II-studie av Binimetinib hos barn og voksne med NF1 plexiforme nevrofibromer (NF108-BINI)

Pasienter ≥ 1 år med progressiv NF1 og PN(er) ved seriell avbildning eller forårsaker signifikant sykelighet og som kan analyseres ved volumetrisk MR er kvalifisert for denne studien. I første omgang vil studien åpne for voksne pasienter, 18 år og eldre, (stratum A). De pediatriske pasientene (Statum B) vil få den pediatriske maksimalt tolererte dosen (MTD) av binimetinib som for tiden er under etablering i en pågående fase 1-studie (NCT02285439). For voksne personer tas binimetinib (etablert voksen RP2D) oralt to ganger daglig. Doseringen vil være kontinuerlig, med 28 dager definert som et kurs og vil fortsette i totalt 24 kurser eller inntil ett av kriteriene for Off Treatment eller Off Study er oppfylt. Forsøkspersonene vil gjennomgå volumetriske analyser av deres målrettede PN ved hjelp av MR etter hver 4 kur det første året og deretter hver 6 kur. MR-gjennomgang av de volumetriske analysene vil skje sentralt under veiledning av Dr. Dombi ved NCI. Forsøkspersoner kan motta ytterligere kurs utover kurs 8 bare hvis det er minst 15 % reduksjon i volum av målsvulsten, målt fra baseline. Behandling utover kur 12 vil kun gis til de forsøkspersonene som oppnår en respons på ≥ 20 % tumorkrymping ved volumetrisk analyse og kan fortsette med terapi inntil et ekstra år i maksimalt 24 totale kurer. For de som responderer på binimetinib etter 12 kurer, må en MR-skanning av mållesjonen utføres 4 og 12 måneder etter seponering av medikamentet for å avgjøre om responsen opprettholdes etter behandlingen. Pasienter vil bli nøye overvåket for utvikling av binimetinib-assosierte toksisiteter. Forsøkspersonene vil bli fjernet fra studien for betydelig toksisitet, behandlingsforsinkelse på ≥ 21 dager eller objektiv progresjon av tumorvekst med ≥ 20 % ved volumetrisk analyse til enhver tid.

Undersøkelsesarten og målene for denne studien, prosedyrene og behandlingen involvert, risikoene, ubehagene og fordelene, og potensielle alternative terapier vil bli nøye forklart til forsøkspersonen og/eller forsøkspersonens foreldre eller foresatte av nettstedets hovedetterforsker eller utpekt assisterende etterforsker. Et signert informert samtykkedokument vil bli innhentet før kvalifikasjons- og deltakelseskriterier for denne prøven bestemmes. Personer som deltar i denne studien vil bli behandlet med terapeutisk hensikt og respons på terapi vil bli nøye overvåket. Denne protokollen innebærer større enn minimal risiko, men presenterer potensialet for direkte fordel for enkeltpersoner.

Tidsplanen for studieevalueringer er oppsummert nedenfor:

Forstudie (kvalifiseringsscreening):

• Fysisk vurdering, vitale tegn og nevrologisk undersøkelse
• Komplett medisinsk historie inkludert tidligere og nåværende medisinske tilstander, behandlinger og operasjoner.
• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus for å vurdere din evne til å utføre hverdagslige oppgaver
• Gjennomgang av aktuelle medisiner
• Blodprøvetaking (ca. to spiseskjeer) for rutinemessige sikkerhetstester
• Serum eller urin graviditetstest for kvinner i fertil alder
• Synsundersøkelse
• Elektrokardiogram (EKG) og ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning av hjertet ditt
• MR av nevrofibromsvulster
• Funksjonell evaluering: Avhengig av plasseringen av plexiform neurofibroma, vil spesifikke funksjonsvurderinger bli utført. Funksjonsvurderingene kan inkludere en 6-minutters gåtest hvis du har et plexiform nevrofibrom som påvirker bena eller luftveiene, evaluering av muskelstyrke og bevegelsesområde hvis du har plexiform nevrofibrom som påvirker armene eller bena, og/eller rillet pegboard-test hvis du har plexiform neurofibroma som påvirker hendene dine. Studieteamet vil gjennomgå alle evalueringer som gjelder deg i detalj
• Utfylling av helserelaterte spørreskjemaer om livskvalitet, smertevurdering, tarm- og blæredysfunksjon og sjekkliste for PN-symptomer (ved studiestart)
• Fotografi av synlig PN (valgfritt)

Slutt på kurs 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21 og 24:

• Sykehistorieoppdatering og sykehusinnleggelse siden siste studiebesøk
• Fysisk vurdering, vitale tegn og nevrologisk undersøkelse
• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus for å vurdere din evne til å utføre hverdagslige oppgaver
• Gjennomgang av medisindagboken din og eventuelle bivirkninger du kan oppleve
• Gjennomgang av aktuelle medisiner
• Blodprøvetaking (ca. to spiseskjeer) for rutinemessige sikkerhetstester
• Serum eller urin graviditetstest for kvinner i fertil alder

Slutt på kurs 4, 8, 12, 18 og 24:

• Synsundersøkelse
• MR av nevrofibromer
• EKKO og EKG
• Funksjonell evaluering: (se beskrivelse ovenfor)
• Utfylling av helserelaterte spørreskjemaer om livskvalitet, smertevurdering, tarm- og blæredysfunksjon og sjekkliste for PN-symptomer
• Fotografering av synlig PN (valgfritt): Hvis du godtar å delta, vil bilder av synlig PN bli tatt. Bilder vil bli tatt før behandling og deretter etter syklus 4, 8, 12, 18 og 24.

Slutt på kurs 1 og 4:

• Blodprøvetaking (ca. én spiseskje) for cytokinstudier (valgfritt)

Slutt på behandlingsbesøk (dette er et tilleggsbesøk hvis besøket ikke er innenfor de angitte tidene nevnt ovenfor):

• Fysisk vurdering, vitale tegn og nevrologisk undersøkelse
• Sykehistorieoppdatering og sykehusinnleggelse siden siste studiebesøk
• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus for å vurdere din evne til å utføre hverdagslige oppgaver
• Gjennomgang av medisindagboken din og eventuelle bivirkninger du kan oppleve
• Gjennomgang av aktuelle medisiner
• Blodprøvetaking (ca. to spiseskjeer) for rutinemessige sikkerhetstester
• Serum eller urin graviditetstest for kvinner i fertil alder
• Synsundersøkelse
• Elektrokardiogram (EKG) og ECHO eller multigated acquisition (MUGA) skanning av hjertet ditt
• MR av nevrofibroma-svulster (for de som reagerer på binimetinib etter 12 kurer, en MR 4 og 12 måneder etter avsluttet medikament)
• Funksjonell evaluering: (se beskrivelse ovenfor)
• Utfylling av helserelaterte spørreskjemaer om livskvalitet, smertevurdering, tarm- og blæredysfunksjon og sjekkliste for PN-symptomer
• Fotografi av synlig PN (valgfritt)

Utvalgsstørrelsen er 20 emner for hver voksen- og barnekohort med et minimumsmål på 17 evaluerbare emner per kohort. Evaluerbar er definert som: alle forsøkspersoner som mottok ≥ én dose binimetinib og hadde en ≥ grad 3 binimetinib-assosiert toksisitet, eller i fravær av ≥ grad 3-toksisitet, alle personer som fullførte en hel behandlingskur; forsøkspersoner som har fullført minst to kurer med terapi og hatt sin første oppfølgende MR-evaluering bortsett fra oppdagelsen av en annen målsvulst enn en PN; og alle forsøkspersoner som har tatt minst to prøver for plasmacytokiner/vekstfaktorer, én ved baseline og minst én annen etter oppstart av behandlingen.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) og en medisinsk monitor er etablert for denne studien for å sikre dataoverholdelse og regelmessig overvåking. Det er definert regler for tidlig stopp i protokollen. Regelen for tidlig stopp vil påberopes for begge lagene separat for potensielt å forhindre at forsøkspersoner kommer inn i studien i tilfelle binimetinib er assosiert med en høyere enn akseptabel rate av dosebegrensende toksisitet (DLT) som krever fjerning fra studien (10 % eller høyere) under de 2 første kursene. Toksisitet vil bli kontinuerlig overvåket. Hvis på noe tidspunkt >2 av de første 10 forsøkspersonene eller 4 eller flere av de første 15 totalt forsøkspersonene fjernes på grunn av toksisitet, vil akkumuleringen bli stoppet inntil DSMB vurderer sikkerhets- og effektdataene for studien. Basert på gjennomgangen kan DSMB enten anbefale avslutning av studiet eller gjenåpne rekruttering. Medical Monitor er en kvalifisert lege som ikke er tilknyttet denne protokollen og er medlem av DSMB. Den medisinske monitoren kan utføre tilsynsoppgaver: kan diskutere forskningsprotokollen med etterforskerne, intervjue mennesker og rådføre seg med andre utenfor studien om forskningen; skal ha myndighet til å stoppe forskningsprotokollen som pågår, fjerne enkeltpersoner fra protokollen, og ta de nødvendige skritt for å beskytte sikkerheten og velferden til mennesker inntil Institutional Review Board (IRB) kan vurdere monitorens rapport; og skal ha ansvaret for omgående å rapportere observasjonen og funnene til IRB eller annen utpekt tjenestemann/organisasjon. Den medisinske monitoren er spesifikt pålagt å gjennomgå og gi skriftlig rapport om alle uventede problemer som involverer risiko for forsøkspersoner eller andre og alvorlige uønskede hendelser.

I tillegg, som en del av overvåkingsplanen for datasikkerhet, vil studielederne og NF Consortium Clinical Research Nurse Manager gjennomgå emnekvalifisering, studiefremgang, sikkerhetsproblemer, protokollavvik og uønskede hendelser. Månedlige rapporter vil bli generert av NF Consortium Data Management Center for å vurdere fullstendigheten av data. Månedlige telefonkonferanser vil finne sted mellom NF Consortium Operations Center og Protocol Team for å ta opp dataproblemer.

Utvalgsstørrelsen for denne studien er basert på sikkerhets- og gjennomførbarhetsfaktorer. Dataene som trengs for sikkerhet er basert på risiko versus nytte, og for gjennomførbarhet forventer vi minst en effekt på 25 % svarprosent. Av sikkerhetsgrunner vil forsøkspersoner som ikke oppnår minst 15 % reduksjon i volum av måltumor etter 8 kurer bli avbrutt fra studien, da sannsynligheten for å oppnå 20 % reduksjon i tumorvolum med 12 måneder er minimal. Sikkerhetsanalysesett vil bli beskrevet og oppsummert basert på informasjon om studiebehandlingsadministrasjoner, medikamentdosering og kursoverholdelse, og sikkerhetsvariabler (f.eks. uønskede hendelser/alvorlige uønskede hendelser). Alle analyser for utfallsresultater vil være basert på evaluerbare emner. Gitt forskjellen i den kliniske oppførselen til PN hos voksne og pediatriske fag, vil voksen- og barnstratumet analyseres uavhengig.