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Binimetinib 在患有 NF1 丛状神经纤维瘤的儿童和成人中的 II 期研究 (NF108-BINI)

2025年4月14日 更新者：Bruce Korf, MD、University of Alabama at Birmingham

Binimetinib 治疗 NF1 相关丛状神经纤维瘤儿童和成人的 II 期研究 (PNOC010)

这是一项 II 期开放标签研究，将评估使用 MEK 抑制剂 binimetinib 治疗的 ≥ 1 岁儿童和患有 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 和丛状神经纤维瘤的成人。 主要目的是确定患有 NF1 和不能手术的丛状神经纤维瘤的儿童和成人是否对 binimetinib 有足够水平的疾病反应。 对 binimetinib 的客观反应定义为 12 个疗程后肿瘤体积减少 ≥ 20%。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

通过连续成像或导致显着发病率且可通过体积 MRI 分析的进展性 NF1 和 PN(s) ≥ 1 年的患者符合本研究的条件。 最初，该研究将向 18 岁及以上的成年患者开放（A 层）。 儿科患者（Statum B）将接受儿科最大耐受剂量（MTD）的 binimetinib，该剂量目前正在一项正在进行的 1 期研究（NCT02285439）中确定。 对于成年受试者，binimetinib（确定的成人 RP2D）每天口服两次。 给药将是连续的，将 28 天定义为一个疗程，并将持续总共 24 个疗程，或直到满足其中一项治疗结束或研究结束标准。 在第一年每 4 门课程之后，然后每 6 门课程之后，受试者将使用 MRI 对其目标 PN 进行体积测定。 体积测定的 MRI 审查将在 NCI 的 Dombi 博士的指导下集中进行。只有当目标肿瘤的体积从基线测量时至少减少 15% 时，受试者才可以接受课程 8 之后的额外课程。 超过疗程 12 的治疗将仅给予那些通过体积分析实现 ≥ 20% 肿瘤缩小反应的受试者，并且可以继续治疗最多一年，总共最多 24 个疗程。 对于那些在 12 个疗程后对 binimetinib 有反应的患者，必须在停药后 4 个月和 12 个月对目标病变进行 MRI 扫描，以确定治疗后是否维持反应。 将仔细监测受试者的 binimetinib 相关毒性的发展。 受试者将因显着毒性、治疗延迟≥ 21 天或通过体积分析随时客观地进展≥ 20% 而从研究中移除。

本试验的研究性质和目标、涉及的程序和治疗、风险、不适和益处以及潜在的替代疗法将由研究中心首席研究员或指定的副研究员。 在确定本试验的资格和进入标准之前，将获得签署的知情同意书文件。 进入该试验的受试者将接受治疗意图治疗，并将密切监测对治疗的反应。 该协议涉及的风险大于最小风险，但为个体受试者提供了直接受益的潜力。

研究评估的时间表总结如下：

预研究（资格筛选）：

  • 身体评估、生命体征和神经系统检查
  • 完整的病史，包括过去和现在的医疗状况、治疗和手术。
  • Karnofsky/Lansky 绩效状态评估您执行日常任务的能力
  • 审查目前的药物
  • 抽血（约两汤匙）用于常规安全测试
  • 育龄女性血清或尿液妊娠试验
  • 眼科检查
  • 心脏的心电图 (ECG) 和超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描
  • 神经纤维瘤的MRI
  • 功能评估：根据您的丛状神经纤维瘤的位置，将进行特定的功能评估。 如果您的腿部或气道有丛状神经纤维瘤，功能评估可能包括 6 分钟步行测试；如果您的手臂或腿部有丛状神经纤维瘤，则评估肌肉力量和运动范围；和/或如果有沟槽钉板测试，则您的双手患有丛状神经纤维瘤。 研究团队将详细审查适用于您的所有评估
  • 完成有关生活质量、疼痛评估、肠和膀胱功能障碍和 PN 症状清单的健康相关问卷（研究开始时）
  • 可见 PN 的照片（可选）

课程 1、2、3、4、6、8、10、12、15、18、21 和 24 结束：

  • 自上次研究访问以来的病史更新和住院情况
  • 身体评估、生命体征和神经系统检查
  • Karnofsky/Lansky 绩效状态评估您执行日常任务的能力
  • 查看您的用药日记和您可能遇到的任何副作用
  • 审查目前的药物
  • 抽血（约两汤匙）用于常规安全测试
  • 育龄女性血清或尿液妊娠试验

课程 4、8、12、18 和 24 结束：

  • 眼科检查
  • 神经纤维瘤核磁共振
  • 回声和心电图
  • 功能评价：（见上文说明）
  • 完成有关生活质量、疼痛评估、肠和膀胱功能障碍以及 PN 症状清单的健康相关问卷
  • 可见 PN 的照片（可选）：如果您同意参加，将拍摄可见 PN 的照片。 照片将在治疗前拍摄，然后在第 4、8、12、18 和 24 个周期后拍摄。

课程 1 和 4 结束：

• 用于细胞因子研究的抽血（约一汤匙）（可选）

治疗结束访视（如果访视不在上述指定时间内，则为额外访视）：

  • 身体评估、生命体征和神经系统检查
  • 自上次研究访问以来的病史更新和住院情况
  • Karnofsky/Lansky 绩效状态评估您执行日常任务的能力
  • 查看您的用药日记和您可能遇到的任何副作用
  • 审查目前的药物
  • 抽血（约两汤匙）用于常规安全测试
  • 育龄女性血清或尿液妊娠试验
  • 眼科检查
  • 心脏的心电图 (ECG) 和 ECHO 或多门采集 (MUGA) 扫描
  • 神经纤维瘤的 MRI（对于那些在 12 个疗程后对 binimetinib 有反应的人，停药后 4 个月和 12 个月的 MRI）
  • 功能评价：（见上文说明）
  • 完成有关生活质量、疼痛评估、肠和膀胱功能障碍以及 PN 症状清单的健康相关问卷
  • 可见 PN 的照片（可选）

每个成人和儿童队列的样本量为 20 个受试者，每个队列的最低目标为 17 个可评估受试者。 可评估的定义为：接受≥一剂binimetinib且具有≥3级binimetinib相关毒性的任何受试者，或在没有≥3级毒性的情况下，完成一个完整疗程的任何受试者；已完成至少两个疗程并进行了第一次随访 MRI 评估的受试者，除了发现 PN 以外的目标肿瘤；以及至少有两份血浆细胞因子/生长因子样本的任何受试者，一份在基线时，至少一份在开始治疗后。

为确保数据合规性和定期监测，已为本研究设立了数据安全监测委员会 (DSMB) 和医疗监测员。 协议中定义了提前停止规则。 如果 binimetinib 与需要从研究中移除（10% 或更高）的高于可接受的剂量限制毒性 (DLT) 率相关，将分别对两个 Strata 调用提前停止规则，以潜在地阻止应计受试者进入研究前 2 门课程。 将持续监测毒性。 如果在任何时候前 10 名受试者中有超过 2 名受试者或前 15 名受试者中有 4 名或更多受试者因毒性而被移除，则将停止累积，直到 DSMB 审查研究的安全性和有效性数据。 根据审查，DSMB 可以建议终止研究或重新招募。 医疗监督员是一名合格的医生，与本协议无关，并且是 DSMB 的成员。 医疗监督员可以履行监督职能职责：可以与研究人员讨论研究方案，采访人类受试者，并与研究之外的其他人就研究进行磋商；有权停止正在进行的研究方案，将个别受试者从方案中移除，并采取一切必要措施保护人类受试者的安全和福祉，直到机构审查委员会 (IRB) 可以评估监督员的报告；并有责任及时向 IRB 或其他指定官员/组织报告观察结果和发现。 医疗监察员特别需要审查并提供所有涉及受试者或他人风险和严重不良事件的意外问题的书面报告。

此外，作为数据安全监测计划的一部分，研究主席和 NF 联盟临床研究护士经理将审查受试者资格、研究进展、安全问题、方案偏差和不良事件。 NF 联盟数据管理中心将生成月度报告，以评估数据的完整性。 NF 联盟运营中心和协议团队将每月举行一次电话会议，以解决数据问题。

该试验的样本量基于安全性和可行性因素。 安全性所需的数据基于风险与收益，并且为了可行性，我们预计至少有 25% 的反应率。 出于安全原因，8 个疗程后目标肿瘤体积未减少至少 15% 的受试者将退出试验，因为在 12 个月内肿瘤体积减少 20% 的可能性很小。 安全性分析集将根据有关研究治疗给药、药物剂量和疗程依从性以及安全性变量（例如 不良事件/严重不良事件）。 结果结果的所有分析都将基于可评估的主题。 鉴于成人和儿童受试者 PN 临床行为的差异，将独立分析成人和儿童阶层。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

45

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90027
        • Children's Hospital of Los Angeles
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • University of California at Los Angeles
      • Oakland、California、美国、94609
        • UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
      • San Diego、California、美国、92123
        • University of California, San Diego - Rady Children's Hospital
      • San Francisco、California、美国、94153
        • University of California, San Francisco
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20010
        • Children's National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • University of Chicago
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana University
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21287
        • Johns Hopkins University
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institute of Health - National Cancer Institute
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Boston Children's Hospital / Dana Farber Cancer Institute / Massachusetts General Hospital
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York、New York、美国、10016
        • New York University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cinncinnati Children's Hospital Medical Center
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • Ohio State University
      • Columbus、Ohio、美国、43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • Oregon Health and Science University Hospital
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19096
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84132
        • University of Utah
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98105
        • University of Washington - Seattle Children's Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 及以上 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准

  • 使用 NIH 共识会议标准或记录的体质性 NF1 突变进行 NF1 的临床诊断
  • 进行性或导致显着发病率的丛状神经纤维瘤
  • MRI 或 CT 上存在新的丛状神经纤维瘤（通过与之前的 MRI 或 CT 对比记录）
  • 适合体积 MRI 分析的可测量丛状神经纤维瘤。 肿瘤体积必须至少为 3 mL（大多数最长直径为 3 cm 的 PN 将符合此标准）
  • 入组时患者必须年满 18 岁。
  • 性能水平：Karnofsky 或 Lansky ≥ 50%。 如果由于瘫痪而无法行走，但坐在轮椅上，则出于评估表现水平的目的，患者将被视为可以走动
  • 吞咽胶囊/片剂的能力
  • 遵守跟进程序的能力
  • binimetinib 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间和完成 binimetinib 给药后 3 个月使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
  • 尿液或血清 β-HCG 检测阴性（仅限有生育能力的女性）。

之前的治疗：

  • 如果完全切除具有可接受发病率的丛状神经纤维瘤不可行，或者如果有手术选择的受试者拒绝手术，则患者符合条件，
  • 接受过进行性丛状神经纤维瘤手术的患者将有资格在手术后进入研究，前提是丛状神经纤维瘤未完全切除并且可通过体积分析进行评估。
  • 先前接受过丛状神经纤维瘤或其他肿瘤/恶性肿瘤治疗，但在进入本研究之前必须完全从所有先前化学疗法或放射疗法的急性毒性作用中恢复的患者。
  • 不得在进入本研究后 3 周内接受过骨髓抑制化疗。
  • 支持血小板、红细胞或白细胞数量或功能的造血生长因子治疗完成后至少 7 天。
  • 自生物抗肿瘤药物治疗完成后至少 4 周。 对于在给药后 14 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
  • 患者不得在 4 周内接受过研究药物。
  • 如有必要，允许患有内分泌缺陷的患者接受生理或应激剂量的类固醇。
  • 从涉及的区域辐射到指标丛状神经纤维瘤的辐射≥6 个月，如果患者接受了指标丛状神经纤维瘤以外区域的辐射，则必须经过 ≥ 6 周。 任何时候接受过眼眶辐射的患者都被排除在外。
  • 接受任何大手术后至少 3 周，并且必须从手术的影响中恢复。

器官功能要求：

  • 足够的骨髓功能定义为：

    • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL
    • 血小板计数 ≥ 100,000/µL（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
    • 血红蛋白 ≥ 10.0 gm/dL 未输血。

  • 足够的肾功能定义为：

    • 基于年龄/性别或肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70 ml/min/1.73 的最大血清肌酐 平方米

  • 足够的肝功能定义为：

    • 胆红素（结合 + 未结合的总和）≤ 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
    • SGPT (ALT) ≤ 2.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
    • 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL

  • 足够的心脏功能定义为：

    • 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定的左心室分数 (LVEF) ≥ 50%
    • QTc 间期≤ 480 毫秒。

排除标准

  • 用全身性类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗。
  • 活动性视神经胶质瘤或其他低级别神经胶质瘤的证据，需要化疗或放疗。 不需要治疗的患者符合该方案的条件。
  • 在过去 12 个月内患有恶性神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要治疗的恶性肿瘤的患者。
  • 以前任何时候接受过眼眶放疗的患者。

  • 眼科情况：

    • 当前或过去的中心性浆液性视网膜病变病史
    • 当前或过去的视网膜静脉阻塞史
    • 已知眼内压 (IOP) > 21 mmHg（或按年龄调整的 ULN）或不受控制的青光眼（与 IOP 无关）。 患有已知青光眼和 IOP 升高但没有有意义的视力（只有光感或没有光感）并且没有经历与青光眼相关的疼痛的患者，在审查后可能符合条件。 眼眶丛状神经纤维瘤患者应在入组前测量 IOP。
    • 将审查眼科检查有任何其他显着异常的患者的潜在资格。
    • 继发于长期视神经胶质瘤（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眼眶 PN（如视力丧失、斜视）的眼科发现将不被视为显着异常。学习
  • 尽管药物治疗仍未控制的动脉高血压被定义为 CTCAE 3 级或更高。

  • 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括：

    • 筛选前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
    • 有症状的慢性心力衰竭，临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据<筛选前6个月，房颤和阵发性室上性心动过速除外
  • 其他并发的严重和/或不受控制的医学疾病，这可能会影响对研究的参与（例如 未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、严重营养不良、慢性肝病或肾病、活动性上消化道溃疡、充血性心力衰竭等）
  • 感染不受控制的受试者。
  • HIV（人类免疫缺陷病毒）、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性。
  • 胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如胃肠道疾病） 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
  • 吉尔伯特综合征或已知 UGT1A1 纯合子患者的病史 (7/7)。
  • 患有与 CK 升高相关的神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）的患者
  • 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 注意：在接受比尼美替尼治疗期间，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动。
  • 归因于与比尼美替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
  • 怀孕或哺乳的妇女。
  • 在研究者的判断中，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁忌患者参与临床研究的任何其他情况，例如 感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等。
  • 不遵守医疗方案的历史。
  • 不愿或不能遵守方案的患者，或研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
  • 先前使用任何种类的 MEK 抑制剂治疗。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Binimetinib (MEK162) 的开放标签研究

受试者（≥ 18 岁）（A 层）将每天两次（间隔 12 小时）口服 45 mg/剂量的比尼美替尼疗程。 每门课程的持续时间为 4 周。 8 个疗程后，如果 MRI 结果显示目标肿瘤的体积至少减少 15%，则受试者将接受额外的疗程。 受试者可以继续接受治疗，并将在 12 个疗程结束时进行评估。 根据 MRI 结果，目标肿瘤体积减少 ≥ 20% 的受试者可以继续治疗最多一年（最多 24 个疗程）。 在指定时间未达到肿瘤减少的受试者将从研究治疗中移除。 将仔细监测受试者的与 binimetinib 相关的毒性。

目前可以招募 1 - 17 岁（B 级）的受试者。 binimetinib 对儿童患者的儿童最大耐受剂量 (MTD)（状态 B）由一项 1 期研究 (NCT022) 确定。
药品：比尼美替尼
成年受试者（18 岁及以上）每天两次口服 binimetinib，剂量为 45mg/剂。 儿科受试者（1-17 岁）正在按照 I 期研究 (NCT02285439) 确定的儿科 MTD 进行治疗。
其他名称：
  • MEK162 或 ARRY-438162

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
从基线目标肿瘤体积发生变化12个月
大体时间：大约12个月
确定目标响应定义为20％或更高的肿瘤体积减少。 患者将使用MRI对其靶PN进行体积测定。
大约12个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
治疗紧急不良事件的发生率
大体时间：长达 24 个月
评估该患者群体长期服用比尼美替尼的毒性。 在整个研究过程中，将持续监测受试者的不良事件和严重不良事件。
长达 24 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Alabama at Birmingham

合作者

Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium
Array BioPharma

调查人员

  • 学习椅：Bruce Korf, MD, PhD、University of Alabama at Birmingham

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年11月28日

初级完成 (实际的)

2024年4月17日

研究完成 (实际的)

2024年4月17日

研究注册日期

首次提交

2017年7月21日

首先提交符合 QC 标准的

2017年7月24日

首次发布 (实际的)

2017年7月27日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年5月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年4月14日

最后验证

2025年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IRB-170616001
  • 516027 (其他赠款/资助编号：Pfizer Inc., U.S. Pharmaceuticals Group)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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1 型神经纤维瘤病的临床试验

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赞助者和合作者

医疗条件

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条件

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