Fas II-studie av Binimetinib hos barn och vuxna med NF1 plexiforma neurofibromer (NF108-BINI)

Patienter ≥ 1 år med progressiv NF1 och PN(s) genom seriell avbildning eller orsakar signifikant sjuklighet och som kan analyseras med volymetrisk MRT är berättigade för denna studie. Inledningsvis kommer studien att öppnas för vuxna patienter, 18 år och äldre, (stratum A). De pediatriska patienterna (Statum B) kommer att få den pediatriska maximala tolererade dosen (MTD) av binimetinib som för närvarande håller på att fastställas i en pågående fas 1-studie (NCT02285439). För vuxna patienter tas binimetinib (etablerad vuxen RP2D) oralt två gånger om dagen. Doseringen kommer att vara kontinuerlig, med 28 dagar definierade som en kur och kommer att fortsätta i totalt 24 kurer eller tills något av kriterierna för avstängd behandling eller avstängning uppfylls. Försökspersonerna kommer att genomgå volymetriska analyser av sin riktade PN med hjälp av MRT efter var 4:e kur under det första året och sedan var 6:e ​​kur. MRT-granskning av de volumetriska analyserna kommer att ske centralt under ledning av Dr. Dombi vid NCI. Försökspersoner kan få ytterligare kurser utöver kurs 8 endast om det finns minst 15 % minskning av volymen av måltumören, mätt från baslinjen. Behandling utöver kur 12 kommer endast att ges till de patienter som uppnår ett svar på ≥ 20 % tumörkrympning genom volymetrisk analys och kan fortsätta med terapi upp till ytterligare ett år under maximalt 24 totala kurer. För dem som svarar på binimetinib efter 12 kurer måste en MRT-skanning av målskadan göras 4 och 12 månader efter avslutad läkemedelsbehandling för att avgöra om svaret bibehålls efter behandlingen. Försökspersoner kommer att övervakas noggrant med avseende på utveckling av binimetinibassocierade toxiciteter. Försökspersoner kommer att tas bort från studien för signifikant toxicitet, behandlingsförsening på ≥ 21 dagar eller objektiv progression av tumörtillväxt med ≥ 20 % genom volymetrisk analys när som helst.

Utredningskaraktären och syftena med denna prövning, de inblandade procedurerna och behandlingen, riskerna, besvären och fördelarna och potentiella alternativa terapier kommer noggrant att förklaras för försökspersonen och/eller försökspersonens förälder(ar) eller vårdnadshavare av webbplatsens huvudutredare eller utsedd biträdande utredare. Ett undertecknat dokument med informerat samtycke kommer att erhållas innan berättigande och tillträdeskriterier till denna prövning fastställs. Försökspersoner som deltar i denna studie kommer att behandlas med terapeutisk avsikt och svaret på behandlingen kommer att övervakas noggrant. Detta protokoll innebär större än minimal risk men presenterar potentialen för direkt nytta för enskilda försökspersoner.

Schema för studieutvärderingar sammanfattas nedan:

Förstudie (behörighetskontroll):

• Fysisk bedömning, vitala tecken och neurologisk undersökning
• Komplett medicinsk historia inklusive tidigare och nuvarande medicinska tillstånd, behandlingar och operationer.
• Karnofsky/Lansky prestationsstatus för att bedöma din förmåga att utföra vardagliga uppgifter
• Genomgång av aktuella mediciner
• Blodtagning (cirka två matskedar) för rutinmässiga säkerhetstester
• Serum eller urin graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
• Synundersökning
• Elektrokardiogram (EKG) och ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning av ditt hjärta
• MRT av neurofibromtumörer
• Funktionsutvärdering: Beroende på platsen för ditt plexiforma neurofibrom kommer specifika funktionella bedömningar att utföras. Funktionsbedömningarna kan inkludera ett 6-minuters gångtest om du har ett plexiform neurofibrom som påverkar dina ben eller luftvägar, utvärdering av muskelstyrka och rörelseomfång om du har plexiform neurofibrom som påverkar dina armar eller ben, och/eller räfflade pegboard-test om du har plexiform neurofibrom som påverkar dina händer. Studieteamet kommer att granska alla utvärderingar som gäller dig i detalj
• Fyll i hälsorelaterade frågeformulär om livskvalitet, smärtbedömning, dysfunktion av tarm och urinblåsa och checklista för PN-symptom (vid inträde i studien)
• Fotografi av synlig PN (valfritt)

Slut på kurs 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21 och 24:

• Anamnesuppdatering och sjukhusvistelse sedan senaste studiebesök
• Fysisk bedömning, vitala tecken och neurologisk undersökning
• Karnofsky/Lansky prestationsstatus för att bedöma din förmåga att utföra vardagliga uppgifter
• Gå igenom din medicindagbok och eventuella biverkningar du kan uppleva
• Genomgång av aktuella mediciner
• Blodtagning (cirka två matskedar) för rutinmässiga säkerhetstester
• Serum eller urin graviditetstest för kvinnor i fertil ålder

Slut på kurs 4, 8, 12, 18 och 24:

• Synundersökning
• MRT av neurofibromer
• EKO och EKG
• Funktionsutvärdering: (se beskrivning ovan)
• Fyll i hälsorelaterade frågeformulär om livskvalitet, smärtbedömning, dysfunktion av tarm och urinblåsa samt checklista för PN-symptom
• Fotografering av synlig PN (valfritt): Om du går med på att delta kommer fotografier av synlig PN att tas. Bilder kommer att tas före behandling och sedan efter cykel 4, 8, 12, 18 och 24.

Slut på kurs 1 och 4:

• Blodtagning (cirka en matsked) för cytokinstudier (valfritt)

Slut på behandlingsbesök (detta är ett extra besök om besöket inte är inom de angivna tiderna ovan):

• Fysisk bedömning, vitala tecken och neurologisk undersökning
• Anamnesuppdatering och sjukhusvistelse sedan senaste studiebesök
• Karnofsky/Lansky prestationsstatus för att bedöma din förmåga att utföra vardagliga uppgifter
• Gå igenom din medicindagbok och eventuella biverkningar du kan uppleva
• Genomgång av aktuella mediciner
• Blodtagning (cirka två matskedar) för rutinmässiga säkerhetstester
• Serum eller urin graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
• Synundersökning
• Elektrokardiogram (EKG) och ECHO eller multigated acquisition (MUGA) skanning av ditt hjärta
• MRT av neurofibromtumörer (för dem som svarar på binimetinib efter 12 kurer, en MRT 4 och 12 månader efter avslutad medicinering)
• Funktionsutvärdering: (se beskrivning ovan)
• Fyll i hälsorelaterade frågeformulär om livskvalitet, smärtbedömning, dysfunktion av tarm och urinblåsa samt checklista för PN-symptom
• Fotografi av synlig PN (valfritt)

Urvalsstorleken är 20 försökspersoner för varje vuxen- och barnkohort med ett minimimål på 17 utvärderbara försökspersoner per kohort. Utvärderbar definieras som: alla försökspersoner som fick ≥ en dos binimetinib och hade en ≥ grad 3 binimetinibassocierad toxicitet, eller i frånvaro av ≥ grad 3 toxicitet, alla försökspersoner som fullföljt en hel behandlingskur; försökspersoner som har genomfört minst två behandlingskurer och fått sin första uppföljande MRT-utvärdering förutom upptäckten av en annan måltumör än en PN; och alla försökspersoner som har tagit minst två prover för plasmacytokiner/tillväxtfaktorer, ett vid baslinjen och minst ett annat efter påbörjad terapi.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) och en medicinsk monitor har upprättats för denna studie i syfte att säkerställa dataöverensstämmelse och regelbunden övervakning. En tidig stoppregler har definierats i protokollet. Regeln för tidig stopp kommer att åberopas för båda strata separat för att potentiellt förhindra att försökspersoner kommer in i studien i händelse av att binimetinib är associerat med en högre än acceptabel frekvens av dosbegränsande toxicitet (DLT) som kräver avlägsnande från studien (10 % eller högre) under de första 2 kurserna. Toxiciteten kommer att övervakas kontinuerligt. Om vid något tillfälle >2 av de första 10 försökspersonerna eller 4 eller fler av de första 15 totala försökspersonerna tas bort på grund av toxicitet, kommer ackumuleringen att stoppas tills DSMB granskar säkerhets- och effektdata för studien. Baserat på granskningen kan DSMB antingen rekommendera att studien avslutas eller återuppta rekrytering. Medical Monitor är en kvalificerad läkare som inte är associerad med detta protokoll och är medlem i DSMB. Den medicinska monitorn kan utföra tillsynsfunktioner: kan diskutera forskningsprotokollet med utredarna, intervjua mänskliga försökspersoner och rådgöra med andra utanför studien om forskningen; ska ha befogenhet att stoppa det pågående forskningsprotokollet, ta bort enskilda försökspersoner från protokollet och vidta de åtgärder som krävs för att skydda människors säkerhet och välbefinnande tills den institutionella granskningsnämnden (IRB) kan bedöma övervakarens rapport; och ska ha ansvaret att omedelbart rapportera observationen och iakttagelserna till IRB eller annan utsedd tjänsteman/organisation. Den medicinska monitorn är särskilt skyldig att granska och tillhandahålla skriftlig rapport om alla oförutsedda problem som innebär risker för försökspersoner eller andra och allvarliga biverkningar.

Dessutom, som en del av övervakningsplanen för datasäkerhet, kommer studiestolarna och NF Consortium Clinical Research Nurse Manager att granska ämnesbehörighet, studieframsteg, säkerhetsfrågor, protokollavvikelser och negativa händelser. Månatliga rapporter kommer att genereras av NF Consortium Data Management Center för att bedöma fullständigheten av data. Månatliga telefonkonferenser kommer att äga rum mellan NF Consortium Operations Center och Protocol Team för att ta itu med dataproblem.

Urvalsstorleken för detta försök baseras på säkerhets- och genomförbarhetsfaktorer. De data som behövs för säkerhet är baserade på risk kontra nytta, och för genomförbarheten förväntar vi oss minst en effekt på 25 % svarsfrekvens. Av säkerhetsskäl kommer försökspersoner som inte uppnår minst 15 % minskning av måltumörvolymen efter 8 kurer att avbrytas från studien, eftersom sannolikheten för att uppnå en 20 % minskning av tumörvolymen med 12 månader är minimal. Säkerhetsanalysuppsättning kommer att beskrivas och sammanfattas baserat på information om administrering av studiebehandling, läkemedelsdosering och kursöverensstämmelse, och säkerhetsvariabler (t.ex. biverkningar/allvarliga biverkningar). Alla analyser för utfallsresultat kommer att baseras på utvärderbara ämnen. Med tanke på skillnaden i det kliniska beteendet hos PN hos vuxna och pediatriska försökspersoner, kommer vuxen- och barnskiktet att analyseras oberoende.