Pembrolizumab (Anti-PD-1) és AMG386 (angiopoietin-2 (Ang-2) előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
• Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján.

• A dózisemelés során (I. fázis) a betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt metasztatikus betegségben kell lenniük bármely szolid tumorból, amely gyógyíthatatlan és megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

  • A betegség progresszióját igazolta legalább egy hatékony szisztémás terápia után. Előzetes anti-CTLA-4 antitesttel (beleértve az ipilimumabot is) végzett kezelés megengedett VAGY
  • Amire nem létezik hatékony terápia
• A dóziskiterjesztésnél (2. rész) a betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható vagy metasztatikus melanomában, vesesejtes karcinómában, petefészekrákban vagy vastagbélrákban kell rendelkezniük.
• A vesesejtes betegeknek legalább egy korábbi VEGF TKI-vel kell rendelkezniük.
• A petefészekrákos betegeknek rezisztensnek kell lenniük a platinaterápiával szemben (pl. az utolsó platinaterápia után 6 hónapon belül).
• A vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknek legalább egy fluorouracil- és irinotekán- vagy oxaliplatin-tartalmú kezelési renddel előrehaladottnak kell lenniük.
• A melanomában szenvedő betegeknek nem reszekálható vagy áttétes betegségben kell szenvedniük. BRAF V600E vagy V600K mutáció-pozitív melanomában szenvedő melanómás betegek, akik korábban BRAF-gátlót kaptak MEK-inhibitorral vagy anélkül).
• A dóziskiterjesztési kohorszban a betegeknek készen kell állniuk arra, hogy szövetet biztosítsanak egy tumorsérülés újonnan kapott mag- vagy excíziós biopsziájából (előkezelés) és kezelés utáni biopsziából. Az újonnan vett minta az 1. napon a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 6 héttel (42 nappal) vett mintát jelent. Azok a betegek, akiknél az újonnan vett minta nem biztosítható (pl. nem hozzáférhető, az alany biztonsági aggályai vannak, vagy nem hajlandóak biopsziára vetni). ) csak a Támogató beleegyezésével nyújthat be archivált példányt. A kezelés közbeni biopsziát az indukciós periódus felénél, körülbelül 6 héttel a vizsgálati kezelés kezdetétől számítják (valamikor a 2. ciklus 8. napja és a 3. ciklus 1. napja között).
• A kezelés megkezdése előtt 28 nappal az ECOG teljesítményskálán (lásd az A. függeléket) 0 vagy 1 teljesítménystátusszal kell rendelkeznie.
• Az 1. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködést kell igazolni, minden szűrőlaboratóriumot a kezelés megkezdése előtt 28 nappal el kell végezni.
• Rendszer laboratóriumi értéke

• Hematológiai

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)

• Vese

  --Szérum kreatinin VAGY mért vagy ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY számított kreatinin-clearance ≥60 ml/perc kreatininszintű alanynál (a GFR használható az intézményi ULN kreatinin vagy CrCl értékének > 1,5-szöröse helyett is)

• Máj

  • Szérum összbilirubin ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN olyan alanyoknál, akiknél az összbilirubin szint > 1,5 ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál
  • Albumin > 2,5 mg/dl

• Alvadás

  • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany protrombin idő (PT) terápiában részesül, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
  • Aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany (aPTT) antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
• Negatív fehérje a vizeletvizsgálat során
• A fogamzóképes korú női alanynak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 24 órán belül.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak (5.11.2. szakasz) hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására az 5.11.2. szakaszban – Fogamzásgátlás, a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az absztinencia elfogadható, ha ez a szokásos életmód és a preferált fogamzásgátlás
• A reproduktív képességű férfi alanyoknak (5.11.2. szakasz) bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, az 5.11.2. szakaszban leírtak szerint. Fogamzásgátlás, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
• Az absztinencia elfogadható, ha az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Immunhiányos diagnózist kapott, beleértve a humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött alanyokat is.
• Szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.
• A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
• Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. - Kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
• Feltehetően nagyobb a vérzés kockázata, mint például a bélfalba behatoló daganat, vagy a bél intraluminális komponensét érinti képalkotó vagy közvetlen vizualizáció révén, vagy központi tüdőelváltozások.
• Fekélyes bőrelváltozások
• Gyengén kontrollált hipertónia meghatározása szerint BP > 150/100 Hgmm, vagy SBP > 180 Hgmm, ha a DBP < 90 Hgmm, legalább 2 ismételt meghatározással, külön napon belül a vizsgálatba való felvételt megelőző 3 hónapon belül.
• Szívinfarktus, súlyos/instabil angina pectoris, CABG, NYHA III. vagy IV. CHF, stroke vagy TIA a kórtörténetben a kezelést megelőző 6 hónapon belül.
• A kórelőzményben a kezelést megelőző 3 hónapon belül 3-4. fokozatú gyomor-bél traktus vérzés/vérzés, kezelésre rezisztens peptikus fekélybetegség, erozív nyelőcsőgyulladás vagy gastritis, fertőző vagy gyulladásos bélbetegség, divertikulitisz, tüdőembólia vagy más ellenőrizetlen thromboemboliás esemény.
• Olyan betegek, akiknek a műtét után kevesebb mint 4 hét van hátra a nagy műtét után.
• A pembrolizumabhoz és a trebananibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók, beleértve a bakteriálisan termelt fehérjékkel szembeni allergiás reakciókat.
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Kezelés a felvételt/randomizálást megelőző 30 napon belül erős immunmodulátorokkal, beleértve, de nem kizárólagosan, szisztémás ciklosporint, takrolimust, szirolimusszt, mikofenolát-mofetilt, metotrexátot, azatioprint, rapamicint, talidomidot és lenalidomidot.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, intersticiális tüdőbetegséget vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladást, nephritist, hasnyálmirigy-gyulladást, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Olyan petefészekrákos és vastagbélrákos beteg, aki korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 antitestet kapott. Azok a melanómás és vesesejtes karcinómás betegek, akik korábban anti-PD-1 vagy ant-PD-L1 vagy CTLA-4 antitestet kaptak, részt vehetnek.
• trebananibot vagy más angiopoietin-2-re irányított terápiát kapott (a korábbi bevacizumab-kezelés nem kizáró feltétel)
• Aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je van (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.