Pembrolizumab (Anty-PD-1) i AMG386 (Angiopoetyna-2 (Ang-2) u pacjentów z zaawansowanym guzem litym

Kryteria przyjęcia:

• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.

• Podczas zwiększania dawki (faza I) pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie przerzuty z jakiegokolwiek guza litego, który jest nieuleczalny i spełnia jedno z następujących kryteriów:

  • Wykazał progresję choroby po co najmniej jednej linii skutecznego leczenia systemowego. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem).
  • Dla których skuteczna terapia nie istnieje
• Podczas rozszerzania dawki (część 2) pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami, raka nerkowokomórkowego, raka jajnika lub raka jelita grubego.
• Pacjenci z komórkami nerkowymi muszą mieć wcześniej co najmniej jeden VEGF TKI.
• Pacjenci z rakiem jajnika muszą być oporni na terapię platyną (tj. w ciągu 6 miesięcy od ostatniej terapii platyną).
• Pacjenci z rakiem jelita grubego powinni mieć progresję przy co najmniej jednym schemacie zawierającym fluorouracyl z irynotekanem lub oksaliplatyną.
• Pacjenci z czerniakiem powinni mieć chorobę nieresekcyjną lub przerzutową. Kwalifikują się pacjenci z czerniakiem z czerniakiem z mutacją BRAF V600E lub V600K, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor BRAF z inhibitorem MEK lub bez niego.
• W kohorcie zwiększania dawki pacjenci powinni być chętni do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej (przed leczeniem) oraz biopsji po leczeniu. Nowo pobrane próbki są definiowane jako próbki pobrane do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1. Pacjenci, którym nie można dostarczyć nowo pobranych próbek (np. niedostępni, ze względów bezpieczeństwa pacjenta lub niechętni poddaniu się biopsji ) może przekazać egzemplarz archiwalny tylko za zgodą Sponsora. Biopsja w trakcie leczenia zostanie pobrana mniej więcej w połowie okresu indukcji, około 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (między 8. dniem cyklu 2 a 1. dniem cyklu 3).
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG (patrz Załącznik A) do 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Wykazać odpowiednią czynność narządów, jak określono w Tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać do 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Systemowa wartość laboratoryjna

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)

• Nerkowy

  --Kreatynina w surowicy LUB Zmierzone lub ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB obliczone klirens kreatyniny ≥60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast > 1,5 x ULN kreatyniny lub CrCl w placówce)

• Wątrobiany

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Albumina >2,5 mg/dl

• Koagulacja

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent jest leczony zgodnie z czasem protrombinowym (PT), o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową (aPTT), o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
• Białko ujemne w badaniu przesiewowym moczu
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym (sekcja 5.11.2) muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w sekcji 5.11.2 – Antykoncepcja, przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja
• Mężczyźni w wieku rozrodczym (sekcja 5.11.2) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w sekcji 5.11.2- Antykoncepcja, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności, w tym pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
• Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
• Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. -Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ.
• Zmiany podejrzewane o zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak zajęcie jelita przez guz, który nacieka ścianę jelita lub obejmuje składnik światła jelita w obrazowaniu lub bezpośredniej wizualizacji lub centralne zmiany w płucach.
• Wrzodziejące zmiany skórne
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako BP > 150/100 mmHg lub SBP > 180 mmHg, gdy DBP < 90 mmHg, w co najmniej 2 powtarzanych oznaczeniach w różnych dniach w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Wywiad w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem zawału mięśnia sercowego, ciężkiej/niestabilnej dławicy piersiowej, CABG, CHF klasy III lub IV wg NYHA, udaru mózgu lub TIA.
• Wywiad w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed leczeniem krwawienia/krwotoku z przewodu pokarmowego stopnia 3-4, choroby wrzodowej opornej na leczenie, nadżerkowego zapalenia przełyku lub żołądka, zakaźnej lub zapalnej choroby jelit, zapalenia uchyłków, zatoru płucnego lub innego niekontrolowanego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego.
• Pacjenci, którzy są mniej niż 4 tygodnie po operacji po dużym zabiegu chirurgicznym.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do pembrolizumabu i trebananibu, w tym historia reakcji alergicznych na białka wytwarzane przez bakterie.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Leczenie w ciągu 30 dni przed włączeniem/randomizacją silnymi modulatorami układu odpornościowego, w tym między innymi ogólnoustrojową cyklosporyną, takrolimusem, syrolimusem, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, azatiopryną, rapamycyną, talidomidem i lenalidomidem.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, śródmiąższowa choroba płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc, zapalenie nerek, zapalenie trzustki, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Pacjentka z rakiem jajnika i rakiem jelita grubego, która była wcześniej leczona przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2. Pacjenci z czerniakiem i rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, ant-PD-L1 lub CTLA-4, mogą uczestniczyć w badaniu.
• Otrzymał trebananib lub inną terapię ukierunkowaną na angiopoetynę-2 (wcześniejsze leczenie bewacyzumabem nie jest kryterium wykluczenia)
• Ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.